H. Knothe

Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens

SummaryIn conjugational crosses, threeKlebsiella pneumoniae strains and oneSerratia marcescens strain have been demonstrated to transfer resistance determinants to newer types of cephalosporins. WhileKlebsiella strains donated cefotaxime, cefamandole and cefuroxime resistance toEscherichia coli K-12 recipients, the genetic analysis of exconjugants after the transfer of plasmids fromSerratia strains toProteus orSalmonella recipients showed that the cefoxitin resistance determinant was also co-transferred. In subsequent transfer cycles of this plasmid, cefotaxime and cefoxitin resistance determinants segregated in contrast to the relative stability of plasmids derived fromKlebsiella strains in subsequent transfer cycles. From results obtained in this study, it may be concluded that in some strains of nosocomialEnterobacteriaceae, resistance to newer cephalosporins could be transmissible and thus plasmid-located.ZusammenfassungBei drei Stämmen vonKlebsiella pneumoniae und einem Stamm vonSerratia marcescens konnte demonstriert werden, daß sie bei Kreuzkonjugation Resistenzdeterminanten gegen neuere Cephalosporine übertragen. WährendKlebsiella-Stämme Resistenz gegen Cefotaxim, Cefamandol und Cefuroxim aufEscherichia coli K-12-Empfängerstämme übertrugen, zeigte die genetische Analyse der Exkonjuganten nach Übertragung von Plasmiden vonSerratia-Stämmen aufProteus- oderSalmonella-Empfängerstämme, daß die Determinante für Cefoxitin-resistenz ebenfalls mit übertragen wurde. Bei weiteren Übertragungszyklen mit diesem Plasmid spalteten sich die Determinanten für Resistenz gegen Cefotaxim und Cefoxitin ab; im Gegensatz dazu besaßen Plasmide vonKlebsiella-Stämmen in weiteren Übertragungszyklen eine relativ hohe Stabilität. Aus den Ergebnissen dieser Studie kann geschlossen werden, daß bei manchen Stämmen von nosokomialenEnterobacteriaceae Resistenz gegen neuere Cephalosporine übertragbar und folglich auf Plasmiden lokalisiert sein könnte.

The bacteriology of dentogenous pyogenic infections

Abstract The resistance spectra of aerobic and anaerobic bacteria from dentogenous abscesses were investigated in a filter study. Aerobic-anaerobic bacterial complexes of endogenous origin are characteristic of dentogenous pyogenic infections. These bacteria as a whole proved to be very sensitive to antibiotics.

Impact of oral ciprofloxacin on the faecal flora of healthy volunteers

SummaryThe intestinal flora was studied in 12 volunteers after the administration of 400 mg ciprofloxacin b.i.d. over seven days. Stool samples were taken prior to and several times after the initiation of therapy, and qualitative and quantitative analyses of microorganisms were performed.Escherichia coli was eliminated in all volunteers after two days of treatment. A selection of resistant enterobacteria could not be observed. A higher incidence ofStreptococcus faecium was seen, mainly after the end of drug application. The number of cfu ofBacteroides andBifidus species remained unchanged during the trial. There was no selection ofClostridium difficile. Based on this pattern of activity on the stool flora we suggest that ciprofloxacin could represent an appropriate drug for the therapy of bacterial intestinal infections as well as for selective decontamination in immunosuppressed patients.ZusammenfassungBei 12 Probanden wurden die Veränderungen der Darmflora unter einer siebentägigen Gabe von 2 × 400 mg Ciprofloxacin oral geprüft. Stuhlproben wurden vor und mehrfach nach Therapiebeginn auf Darmbakterien qualitativ und quantitativ untersucht.Escherichia coli war bei allen Probanden nach zwei Tagen eliminiert. Eine Selektion resistenter Enterobakterien wurde nicht beobachtet. Eine höhere Inzidenz vonStreptococcus faecium wurde insbesondere nach Abschluß der Ciprofloxacin-Gabe festgestellt. Die Keimzahlen derBacteroides-undBifidus-Gruppe blieben unter der Therapie unverändert.Clostridium difficile wurde nicht selektiert. Aufgrund des Aktivitätsmusters auf die Darmflora erscheint uns Ciprofloxacin sowohl für die Therapie bakterieller Darminfektionen als auch für die selektive Darmdekontamination immunsupprimierter Patienten geeignet.

Impact of injectable cephalosporins on the gastrointestinal microflora: Observations in healthy volunteers and hospitalized patients

SummaryA disturbed microbiological ecosystem of the gut flora is frequently seen as a consequence of antibiotic therapy. Because this impact on the physiological balance is known to be causative for severe nosocomial infections and is mainly seen with antibiotics that are massively excreted via the bile (e.g. broad-spectrum penicillins, ceftriaxone and cefoperazone), we investigated cefotaxime (CTX), cefotiam (CTM), cefmenoxime (CMX), ceftazidime (CAZ), ceftizoxime (CZX) and cefazolin + netilmicin (CEZ + NTL) in healthy volunteers. The respective daily i.v. doses, days of medication and numbers of volunteers were: CTX 3 g, 1 d, n=8; CTM 6 g, 3 d, n=15; CMX 4 g, 3 d, n=15; CAZ 4 g, 1 d, n=8; CZX 4 g, 1 d, n=8; CEZ + NTL 2 × 3 g + 1 × 3 mg/kg/day, 4 d, n=15. CTX was also investigated in 11 selected hospitalized patients. One or two stool specimens were taken before, during and several days after medication. The microorganisms were also tested for ampicillin and CEZ resistance on selective media. Ampicillin and CEZ resistance was much higher in hospitalized patients than in volunteers (mainlyProteus andSerratia sp.): 90% vs. 42% and 63.6% vs. 43%, respectively. CTX did not affect the anaerobes (Bacteroides sp. and lactobacilli) that are antagonistic to clostridia andCandida. No selection of strains resistant to ampicillin or CEZ occurred. In hospitalized patients, the level of resistance to these drugs was lower after treatment than before.CTM (6–10% biliary excretion) reduced lactobacilli andPseudomonas, andCandida increased. CMX with a higher biliary excretion rate than CTX markedly affected the anaerobes.Candida increased equivalent to the decrease of the gram-positive anaerobe rods (bifidus group and lactobacilli). CAZ reduced lactobacilli andEnterobacteriaceae considerably. Ampicillin and CEZ-resistant strains were more frequent after medication than before, despite low biliary excretion. TwoPseudomonas strains occurred after injection. Due to suppression of lactobacilli, an increase ofCandida is to be expected after multiple injections. CZX did not affect the anaerobes, but more CEZ-resistant strains were present after medication than before. In some cases a greater number ofCitrobacter andProteus was observed. CEZ + NTL massively eradicated both aerobes and anaerobes.Streptococcus faecalis ranged at the first position of the total faecal flora (80%).Candida increased significantly andPseudomonas occurred in several cases.Proteus sp. were selected and were also present on day seven. This might be due to considerable biliary excretion of both drugs. These results emphasize the fact that a high biliary excretion of antibiotics may foster a selection ofEnterobacteriaceae with high MICs, clostridia andCandida by influencing the ecological balance of the gut flora. This should have consequences for prevention of nosocomial infections.ZusammenfassungEin gestörtes mikrobiologisches Ökosystem der Darmflora wird oft als Folge einer Antibiotika-Behandlung gesehen. Da diese Beeinträchtigung des physiologischen Gleichgewichts als Ursache für bedrohliche nosokomiale Infektionen bekannt ist und hauptsächlich durch Antibiotika mit hoher biliärer Ausscheidung (wie zum Beispiel Breitspektrum-Penicilline, Ceftriaxon und Cefoperazon) verursacht wird, untersuchten wir diesbezüglich Cefotaxim (CTX), Cefotiam (CTM), Cefmenoxim (CMX), Ceftazidim (CAZ), Ceftizoxim (CZX) und Cefazolin + Netilmicin (CEZ + NTL) bei gesunden Probanden. Die Tagesdosen (i. v.), Tage und Probandenzahlen waren im einzelnen: CTX 3 g, 1 d, n=8; CTM 6 g, 3 d, n=15; CMX 4 g, 3 d, n=15; CAZ 4 g, 1 d, n=8; CZX 4 g, 1 d, n=8; CEZ + NTL 2 × 3 g + 1 × 3 mg/kg und Tag, 4 d, n=15. CTX wurde außerdem an elf ausgewählten hospitalisierten Patienten geprüft. Ein bis zwei Stuhlproben wurden entnommen vor, während und einige Tage nach der Medikation. Die Bakterien wurden außerdem auf Ampicillin- und Cefazolin-Resistenz untersucht. Ampicillin- und Cefazolin-Resistenz war viel häufiger bei hospitalisierten Patienten als bei Probanden (meistensProteus undSerratia sp.): 90% gegenüber 42% und 63,6% gegenüber 43%. CTX beeinträchtigte nicht die Anaerobier (Bacteroides sp. und Laktobakterien), die ein Gegengewicht zu Clostridien undCandida darstellen. Selektion von Ampicillinoder Cefazolin-resistenten Stämmen kam nicht vor. Bei hospitalisierten Patienten war Resistenz gegen diese Antibiotika nach der Behandlung seltener als vorher. CTM (6–10% biliäre Ausscheidung) verminderte Laktobakterien; Pseudomonas undCandida nahmen zu. CMX, das eine höhere Galleausscheidung als CTX hat, beeinträchtigte ausgeprägt die Anaerobier,Candida nahm zu entsprechend der Abnahme der grampositiven aeroben Stäbchen (Bifidus-Gruppe und Laktobakterien). CAZ verminderte beträchtlich Laktobakterien und Enterobacteriaceae. Nach der Medikation fanden sich mehr Ampicillin- und Cefazolin-resistente Stämme als vorher trotz niedriger Gallenausscheidung. ZweiPseudomonas sp. wurden nach der Injektion isoliert. Durch die Unterdrückung von Laktobakterien ist nach wiederholter Gabe mit einer Zunahme vonCandida zu rechnen. CZX unterdrückte nicht die Anaerobier, aber nach der Medikation fanden sich mehr CEZ-resistente Stämme als vorher. In einigen Fällen wurden vermehrt Citrobacter und Proteus gesehen. CEZ + NTL verminderte massiv sowohl Aerobier als auch Anaerobier.Streptococcus faecalis nahm mit 80% die erste Stelle in der gesamten Darmflora ein.Candida nahm signifikant zu, und Pseudomonas kam in einigen Fällen vor.Proteus wurde selektiert und war noch am siebten Tag nachzuweisen. Dies ist wahrscheinlich auf die erhebliche Gallengängigkeit der Kombination zurückzuführen. Diese Ergebnisse führen zu dem Schluß, daß eine hohe Gallenexkretion von Antibiotika eine Selektion von Enterobacteriaceae mit hohen MHKs von Clostridien undCandida begünstigt, indem das ökologische Gleichgewicht der Darmflora gestört wird. Daraus sollten Konsequenzen zur Vermeidung von nosokomialen Infektionen gezogen werden.

Assays of cephalosporin antibiotics administered prophylactically in open heart surgery

SummaryTwenty-eight patients who underwent open-heart surgery were divided into three groups, each of which received a different antibiotic from the cephalosporin series (cephalotin, cefazolin or cefamandole) in order to prevent infection. All antibiotics were given via intravenous infusion in a dosage of 2 g prior to surgery. To clarify the question of antibacterial activity under operative conditions with the cardiopulmonary bypass, the serum and tissue levels were determined before, during and after the surgical procedure. The effectiveness of the cephalosporins against bacteria most frequently encountered in open-heart surgery was demonstrated and substantiated by the serum and tissue concentrations. It became apparent that, in view of the favorable serum and tissue levels during and after the cardiopulmonary bypass, cefamandole should be considered the antibiotic of choice in preventing infections during open-heart surgery.ZusammenfassungAchtundzwanzig Patienten, die sich einer Operation am offenen Herzen unterziehen mußten, wurden in drei Gruppen unterteilt, die jeweils verschiedene Infektionsprophylaktika aus der Cephalosporin-Reihe (Cephalotin, Cefazolin oder Cefamandol) erhielten. Sämtliche Antibiotika wurden unmittelbar präoperativ in einer Dosierung von 2 g als intravenöse Kurzinfusion verabreicht. Zur Klärung der Frage der antibakteriellen Wirksamkeit unter den Bedingungen einer Operation mit der Herz-Lungen-Maschine wurden die Serum- und Gewebespiegel vor, während und nach der Operation bestimmt. Die Wirksamkeit der Cephalosporine gegen die in der Mehrzahl bei offenen Herzoperationen vorkommenden Keime wurde angegeben und durch die gemessenen Serum- und Gewebespiegel untermauert. Dabei zeigte sich, daß wegen des günstigen Konzentrationsverlaufs in Serum und Gewebe während und nach der extrakorporalen Zirkulation Cefamandol als das Infektionsprophylaktikum der ersten Wahl in der Herzchirurgie anzusehen ist.

Erythromycin binding to human serum

Erythromycin binding to human serum was measured under conditions of binding equilibrium. The binding is sensitive to pH changes, decreasing at acid pH. Over a great range of serum dilution, the bound fraction is semilogarithmically related to serum concentration. Binding is shown to be completely reversible. With increasing erythromycin concentration a specific part of binding is saturable and specifically displaceable by erythromycin is specifically bound to a single class of noninteracting binding sites with an apparent dissociation constant Kd = 5.9 microM (38 degrees C). The kinetic and thermodynamic parameters at 25 degrees are: Kd = 8.4 microM, delta H degrees = +4.4 X 10(3) cal per mole, delta G degrees = 6.9 X 10(3) cal per mole, delta S degrees = +38 e.u.

Medical and veterinary use of antimicrobial agents: implications for public health. A clinician's view on antimicrobial resistance

It is often proposed that the indiscriminate use of antimicrobial agents in the veterinary field leads to increased resistance in bacteria pathogenic to humans. Although for human medicine there is some potential danger behind the use of antimicrobial agents in animals, very few species (such as Staphylococci, Salmonella, Escherichia coli, Yersinia and Campylobacter) isolated in animals, which are also pathogenic to man, have been mentioned in the literature. The present paper analyzes the areas and bacteria where the clinician faces problems in the treatment of infection in man.

Atemwegsinfektionen — Klinische Ergebnisse mit Ofloxacin

ZusammenfassungIm Rahmen einer offenen Studie erhielten erwachsene Patienten mit Atemwegsinfektionen 2×200 mg Ofloxacin oral, die 60 Protokolle waren auswertbar. 36 Patienten litten an Bronchitis, bei 44 lag eine ambulant erworbene Pneumonie vor. Die Behandlungsdauer bei Bronchitis betrug durchschnittlich neun Tage, bei Pneumonie 12 Tage. Als Erreger wurden bei BronchitisHaemophilus influenzae (n=25),Streptococcus pneumoniae (n=18),Branhamella catarrhalis (n=2) undPasteurella multocida (n=1) aus Sputum isoliert.H. influenzae wurde in 17 Fällen undS. pneumoniae in 12 Fällen eliminiert. Bei den Patienten mit Pneumonie gelang ein Erregernachweis nur in 20 Fällen (S. pneumoniae), alle wurden eliminiert. Bei 32 der 36 Patienten mit Bronchitis und 33 der 44 Patienten mit Pneumonie wurde eine Heilung bzw. Besserung der klinischen Symptomatik unter Therapie mit Ofloxacin beobachtet.SummaryIn an open clinical trial, out-patients with respiratory tract infections were given 200 mg ofloxacin b. i. d. orally. 36 had acute bronchitis and pneumonia was diagnosed in 44. The average duration of therapy was nine days for bronchitis and 12 days for pneumonia. In the sputum of bronchitis patients,Haemophilus influenzae (n=25),Streptococcus pneumoniae (n=18),Branhamella catarrhalis (n=2) andPasteurella multocida (n=1) were isolated. 17H. influenzae and 12S. pneumoniae were eliminated. All 20S. pneumoniae strains isolated from patients with pneumonia were eliminated. A cure or improvement of clinical symptoms was seen in 32 of 36 cases of bronchitis and in 33 of 44 cases of pneumonia treated with ofloxacin.

Cefpodoxime: Comparative antibacterial activity, influence of growth conditions, and bactericidal activity

SummaryThe antimicrobial activity of cefpodoxime, the active metabolite of the new cephalosporin ester cefpodoxime proxetil, in comparison to cefixime, cefotiam, cefuroxime, and cefotaxime was determined against a broad spectrum of freshly isolated gram-positive and gram-negative bacterial strains. Cefpodoxime was demonstrated to be inhibitory at concentrations of ≤1 mg/l against 90% of strains ofMoraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli (β-lactamase- negative strains),Klebsiella spp.,Serratia spp.,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., andSalmonella spp. This antimicrobial activity of cefpodoxime was generally superior to that of cefuroxime and similar to that of cefixime. Cefpodoxime was active at ≤ 1 mg/l against 50% of the members of β-lactamase-producingEscherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter spp., andMorganella morganii. Cefpodoxime proved to be highly inhibitory against group A, B, and G streptococci andStreptococcus pneumoniae (MIC90 < 0.015 mg/l). The MICs of cefpodoxime and those of the other cephalosporins were <2 mg/l for ≥ 90% of the strains ofStaphylococcus aureus andStaphylococcus epidermidis, with the exception of cefixime which had no activity with MICs below 8 mg/l against these bacteria.Pseudomonas spp.,Acinetobacter spp., andEnterococcus spp. were resistant to cefpodoxime. The antibacterial activity of cefpodoxime was only to a minor degree influenced by different growth conditions with the exception of high inoculum sizes against some β-lactamase producing strains of gramnegative bacilli. In view of the reportedin vitro antimicrobial activity of cefpodoxime, its prodrug cefpodoxime proxetil after oral administration is expected to be very useful for the treatment of patients with respiratory and urinary tract infections.ZusammenfassungDie antimikrobielle Aktivität von Cefpodoxim, dem aktiven Metaboliten des neuen Cephalosporin-Esters Cefpodoxim-Proxetil, wurde im Vergleich mit Cefixim, Cefotiam, Cefuroxim und Cefotaxim gegen ein breites Spektrum frisch isolierter grampositiver und gramnegativer Bakterienstämme untersucht. Cefpodoxim zeigte sich bei Konzentrationen ≤ 1 mg/l aktiv gegen 90% der Stämme vonMoraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli (β-laktamase-negative Stämme),Klebsiella spp.,Serratia spp.,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. undSalmonella spp. Diese antimikrobielle Aktivität von Cefpodoxim war im allgemeinen der von Cefuroxim überlegen und mit der von Cefixim vergleichbar. Cefpodoxim war in einer Konzentration von ≤ 1 mg/l aktiv gegen 50% der Isolate β-laktamase-bildenderEscherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter spp. undMorganella morganii. Cefpodoxim erwies sich als hochaktiv gegen Streptokokken der Gruppen A, B und G und gegenStreptococcus pneumoniae (MHK90-Werte < 0,015 mg/l). Die MHK-Werte von Cefpodoxim und die der anderen Cephalosporine betrugen ≤ 2 mg/l für mindestens 90% der Stämme vonStaphylococcus aureus undStaphylococcus epidermidis, mit der Ausnahme von Cefixim, das keine Aktivität gegen diese Erreger hatte (MHK-Werte > 8 mg/l).Pseudomonas spp.,Acinetobacter spp. undEnterococcus spp. waren gegen Cefpodoxim resistent. Die antibakterielle Aktivität von Cefpodoxim wurde durch verschiedene Wachstumsbedingungen nur wenig beeinflußt, eine Ausnahme bildeten hohe Inokulum-Größen bei einigen β-laktamase-bildenden Stämmen von gramnegativen Stäbchen. Angesichts der beschriebenen antimikrobiellen Aktivität von Cefpodoxim ist zu erwarten, daß sein oral anwendbares Prodrug Cefpodoxim-Proxetil bei der Behandlung von Patienten mit Atemwegs- und Harnwegsinfekten sehr nützlich sein wird.

The binding protein of erythromycin in human serum

Erythromycin binding to human serum albumin and to alpha 1-acid glycoprotein was measured under conditions of binding equilibrium. At therapeutical concentrations of erythromycin the binding to albumin is not saturable. The fraction of total erythromycin bound to alpha 1-acid glycoprotein is proportionally related to the protein concentration and is bound to a single class of binding sites with an apparent association constant Ka = 0.16 X 10(6) M-1 (38 degrees). About one mole of erythromycin is bound per mole of alpha 1-acid glycoprotein. The binding affinity can be enhanced and vice versa lowered by increasing the concentrations of NaCl and urea, respectively. The semilogarithmic plot of bound/free ratios vs log concentration of NaCl or urea exhibits linear relationships. Erythromycin binding can be competitively inhibited by mersalyl (Ki = 11-16 microM) but not by other SH-reagents or by neuraminidase treatment. A marked reduction of erythromycin binding to alpha 1-acid glycoprotein is seen with dithiothreitol. alpha 1-acid glycoprotein is the main erythromycin binding protein in human serum.