R. Roos

Multizentrische Studie über Cefotaxim bei Meningitis und Sepsis im Kindesalter. Klinische Ergebnisse, Serum-Pharmakokinetik und Liquorspiegel

ZusammenfassungEs werden die Behandlungsergebnisse von 31 Kindern aus vier Kliniken in Europa und Südamerika, die an einer eitrigen Meningitis litten und mit Cefotaxim behandelt wurden, vorgelegt. Unter anderem wurden Meningitiden mitEscherichia coli (3 Fälle),Pseudomonas aeruginosa (2 Fälle), Salmonellen (1 Fall), Klebsiellen (2 Fälle) undSerratia (1 Fall) erfolgreich behandelt. Versager gab es bei fünf Patienten (1mal mitHaemophilus influenzae, 1mal Salmonellen, 1mal Streptokokken der Gruppe A, 1malE. coli, 1malStaphylococcus aureus). Die aufgrund pharmakokinetischer Untersuchungen für die Behandlung einer Sepsis mit 100 mg/kg/Tag bereits reichliche Neugeborenen-Dosierung wurde bei der Meningitisbehandlung auf 150–200 mg/Tag erhöht. Die Pharmakokinetik dieser Substanz im Neugeborenen-Alter ergab, daß die Halbwertszeit im Durchschnitt bei 2–3 Std. liegt (Extreme 1,5–12 Std.); das Verteilungsvolumen und die Clearance von Cefotaxim für das Neugeborenen-Alter wurde bestimmt (Computerberechnung bei acht Sepsisfällen). Die gemessenen Liquorkonzentrationen von Cefotaxim waren für die meisten Erreger ausreichend. Die bisherigen Erfahrungen lassen vermuten, daß mit Cefotaxim ein wirksames Präparat für ein breites Erregerspektrum von eitrigen Meningitiden zur Verfügung steht.SummaryThe results are presented of cefotaxime treatment in 31 children from hospitals in Europe and South America who were suffering from purulent meningitis. Infecting organisms includedEscherichia coli (3 cases),Pseudomonas aeruginosa (2 cases),Salmonella (1 case),Klebsiella (2 cases) andSerratia (1 case), all of which were treated successfully. Treatment failed in five patients, the infecting organisms beingHaemophilus influenzae (1 case),Salmonella (1 case), Group A streptococci (1 case),E. coli (1 case) andStaphylococcus aureus (1 case). The dosage in neonates of 100 mg/kg daily, which according to pharmacokinetic studies is a high dosage for treatment of septicemia, was raised to 150–200 mg daily for the treatment of meningitis. Pharmacokinetic studies of this antibiotic in neonates showed that the average half-life is 2–3 hours (range 1.5–12 hours). The distribution volume and clearance of cefotaxime in neonates do not pose problems (computer calculations in eight cases of septicemia). The concentrations measured in cerebrospinal fluid were sufficient to inhibit most organisms. Previous experience leads us to believe that cefotaxime provides the clinician with an effective broad-spectrum antibiotic for the treatment of purulent meningitis.

Exchange transfusion in neonatal septicemia

SummaryExchange transfusion of fresh heparinised whole blood was evaluated as a means of supplying “opsonins” and blood cells and lessening the high mortality of bacterial septicaemia in neonates. Pre-transfusion, post-transfusion, donor, and adult control sera were examined for the presence of “opsonic” activity againstStaphylococcus aureus (A 502 strain) in a standardized bactericidal in vitro assay. In all 23 neonates opsonic activity rose significantly following exchange transfusion. The results are discussed in the light of immuno-therapeutic trials in systemic bacterial infections as a supportive measure of antimicrobial therapy.ZusammenfassungKlinische und immunologische Untersuchungsergebnisse bei in vivo und in vitro Studien. Die Austausch-transfusion mit frischem heparinisiertem Blut wurde als Behandlungsmethode bei der Neugeborenensepsis eingesetzt, um durch die Gabe von „Opsoninen“ und Spender-Blutzellen die hohe Letalität der Erkrankung zu senken. Das Serum von Neugeborenen vor und nach der Austauschtransfusion, sowie vom Spender und einer erwachsenen Kontrollperson wurde auf ihre opsonisierenden Eigenschaften gegen desStaphylococcus aureus-Stamm A 502 in einem standardisierten Bakterien-Abtötungs-Test in vitro untersucht. Bei 23 untersuchten Neugeborenen stieg die opsonisierende Aktivität nach der Austauschtransfusion signifikant an. Diese Ergebnisse werden im Zusammenhang mit immunotherapeutischen Behandlungsversuchen als unterstützende Maßnahmen der Chemotherapie bei systemischen bakteriellen Infektionen diskutiert.

Influence of gastrostomy on the colonization of the stomach: Impact on neonatal septicaemia

SummaryQuantitative bacterial counts were carried out on 161 gastric aspirates of 65 neonates with gastrostomy. In comparison to 101 controls — cultures of premature infants without gastrostomy —Enterobacteriaceae, enterococci,Pseudomonas andCandida were found far more frequently (p<0.01). The colonization of the stomach was influenced by the duration of gastrostomy and by the pH of the gastric juice but not by systemic antibiotic therapy or the kind of food. Six newborns with gastrostomy developed septicaemia caused by the same organisms as we had found in elevated numbers in their gastric aspirates. The influence of non-absorbable antibiotics was studied prospectively in 72 gastric aspirates and 48 stool specimens. There was no highly significant difference between infants who had been treated with these antibiotics and those who had not.ZusammenfassungEs wird über 161 quantitative bakteriologische Untersuchungen des Mageninhalts bei 65 gastrostomierten Neugeborenen berichtet. Im Vergleich zu 101 Untersuchungen an nichtgastrostomierten Frühgeborenen fanden sich hochsignifikant häufigerEnterobacteriaceae, Enterokokken,Pseudomonas undCandida (p<0.01). Die Kolonisation des Magens wurde von der Dauer der Gastrostomie und dem pH-Wert des Magensaftes beeinflußt, nicht aber von intravenöser Antibiotika-Gabe oder der Art der Ernährung. Sechs gastrostomierte Kinder erkrankten an einer Sepsis mit dem gleichen Erreger in der Blutkultur, der sich auch in hoher Konzentration im Mageninhalt zeigte. Der Einfluß schwer resorbierbarer Antibiotika wurde prospektiv an 72 Aspiraten von Mageninhalt und 48 Stuhlproben untersucht. Hierbei zeigten sich keine hochsignifikanten Unterschiede zwischen behandelten und nictbehandelten Kindern.

Pharmacokinetics of cefoxitin in premature und newborn infants studied by continuous serum level monitoring during combination therapy with penicillin and amikacin

SummaryA microbiological method was developed for measuring cefoxitin serum levels in newborns with septicemia who were being treated with a combination of cefoxitin, amikacin and penicillin G. Serum specimens were taken at random intervals during treatment and basic pharmacokinetic data such as volume of distribution, clearance and rate constant of elimination were calculated using a computer based programme. A dosage of 100 mg/kg cefoxitin three times daily yielded effective blood levels without accumulation of the drug in the serum during a ten day treatment period. The volume of distribution by far exceeded the intravascular volume so it can be assumed that effective tissue concentrations were achieved.ZusammenfassungEs wurde eine mikrobiologische Methode entwickelt, mit deren Hilfe es möglich ist, Cefoxitin-Serumspiegel im Blut von Neugeborenen zu messen, die mit einer Kombination von Cefoxitin, Amikacin und Penicillin wegen einer Sepsis behandelt wurden. Aus den Serumproben, die zu beliebigen Zeiten während der Behandlung entnommen wurden, wurden mit Hilfe eines computergestützten Rechenprogramms die pharmakokinetischen Daten, wie Clearance, Verteilungsvolumen und Eliminationskonstante errechnet. Eine Dosierung von 100 mg/kg in drei Einzeldosen ergab therapeutisch wirksame Blutspiegel ohne Kumulation während der zehntägigen Behandlung. Das Verteilungsvolumen lag weit über dem intravaskulären Volumen, so daß therapeutisch wirksame Gewebsspiegel erwartet werden können.

Die Behandlung von Neu- und Frühgeborenen mit Cefoxitin

ZusammenfassungBei 14 schwererkrankten bzw. im Abdominalbereich operierten Neu- und Frühgeborenen wurde Cefoxitin in Kombination mit anderen Antibiotika verabreicht. Bei den Serumspiegelbestimmungen zeigten sich mittlere Spitzenwerte von etwa 100 mcg/ml. Die Halbwertszeiten lagen bei Beginn der Therapie zwischen zwei und vier Stunden, bei den untersuchten Schwerkranken im Rahmen der Gesamttherapie bei über sechs Stunden, jedoch wurde keine gravierende Kumulation festgestellt. Aufgrund des Wirkungsspektrums erscheint Cefoxitin für die Behandlung von besonders gefährdeten Neugeborenen und Frühgeborenen bei einer Exposition gegenüberBacteroides fragilis (z. B. durch OP) einschließlich anderer Indikationen für eine Cephalosporin- bzw. Cephamycin-Therapie wie z. B.Escherichia coli- undKlebsiella-Infektionen indiziert.SummaryCefoxitin was administered concomitantly with other antibiotics to 14 neonates and prematures who were severely ill and/or had undergone an abdominal operation. Determinations of the serum levels showed mean peak values of approximately 100 mcg/ml. Half-life intervals at the start of therapy were between two and four hours; after more than six hours, however, no adverse cumulation was observed in the severely ill patients investigated. On the basis of its spectrum of antimicrobial activity, cefoxitin appears indicated for the treatment of neonates and prematures especially susceptible when exposed toBacteroides fragilis (e. g. through surgery), as well as other indications for cephalosporin or cephamycin therapy, such as infections withEscherichia coli orKlebsiella.

Cerebrospinal fluid penetration of cefmenoxime in children with bacterial meningitis

SummaryBlood and cerebrospinal fluid (CSF) concentrations of cefmenoxime were determined either microbiologically or by means of HPLC in 20 children with proven or suspected bacterial meningitis. Sixteen children suffered from bacterial meningitis: causative organisms wereHaemophilus influenzae type b (n=10),Streptococcus pneumoniae (n=4) andNeisseria meningitidis (n=2). In these patients the cefmenoxime concentration in the CSF ranged from 0.9 to 12.2 mg/l, with a mean concentration of 4.63 mg/l 1.5–3 h after the last intravenous cefmenoxime application and 24–48 h after initiating therapy with 200 mg cefmenoxime/kg/d in four doses. In eight cases the bactericidal titers of the CSF were examined during therapy. Titers between 1:64 and 1:2,048, exceeding the minimal bactericidal concentration, were found. After five doses of cefmenoxime 50 mg/kg, two CSF cultures showed bacterial growth: oneH. influenzae (bactericidal titer in CSF 1:256) and oneS. pneumoniae.ZusammenfassungBei zwanzig Kindern wurden Serum- und Liquorspiegel von Cefmenoxim mittels HPLC oder aber mikroskopisch bestimmt. Sechzehn Kinder litten an bakterieller Meningitis:Haemophilus influenzae Typ b (n=10),Streptococcus pneumoniae (n=4),Neisseria meningitidis (n=2). Die Proben wurden 24–48 h nach Behandlungsbeginn (200 mg cefmenoxim/kg/die) in vier Einzeldosen 1,5–3 h nach der letzten Gabe entnommen. Die Liquorspiegel bei den Kindern mit entzündeten Meningen lagen zwischen 0,9 bis 12,2 mg/l, im Mittel 4,63 mg/l. In acht Fällen wurde die Liquorbakterizidie bestimmt. Die Titer lagen zwischen 1:64 bis 1:2048. Zwei Liquorkulturen nach fünf Dosen 50 mg/kg zeigten bakterielles Wachstum. Einmal fand sichH. influenzae (Liquorbakterizidie 1:256) und einmalS. pneumoniae.

Bakterizidie von Enoxacin und Ciprofloxacin in Körperflüssigkeiten

ZusammenfassungStudien über die Bakterizidie neuer Chinolone in Körperflüssigkeiten liegen zur Zeit noch kaum vor. Wir bestimmten daher die Bakterizidie-Titer von Enoxacin (en) und Ciprofloxacin (cip) gegen einen typischen Erreger von Harnwegsinfektionen(Escherichia coli) im Urin und gegen einen typischen Erreger bei Atemwegsinfektion(Streptococcus pyogenes) im Sputum, in beiden Fällen zum Zeitpunkt des Spitzen- und des Talspiegels (In vitro-Daten der Testkeime:E. coli — MHKen=0,06 mg/l, MHKcip=0,06 mg/l, MBKen=0,5 mg/l, MBKcip=0,25 mg/l;S. pyogenes — MHKen=32 mg/l, MHKcip=1 mg/l, MBKen>64 mg/l, MBKcip>64 mg/l). Entsprechend einer Randomisierungsliste erhielten zehn gesunde Probanden entweder drei Tage lang 2×400 mg Enoxacin/Tag und dann (nach einer Pause von mindestens drei Tagen) drei Tage lang 2×500 mg Ciprofloxacin/Tag oder umgekehrt. Zwei und 12 Stunden nach der letzten Gabe wurden Sputumproben gewonnen, Urin wurde 2–4 Stunden und 10–12 Stunden nach der letzten Gabe gesammelt. Die Bakterizidie-Titer gegenE. coli waren im Urin bei beiden Gyrasehemmern in jedem Fall > 1:512 (2–4 Stunden nach der letzten Gabe) und >1:64 (10–12 Stunden nach der letzten Gabe). BeiS. pyogenes fanden wir dagegen in jeder Verdünnung des Sputums bakterielles Wachstum. Diese Ergebnisse bestätigen die Skepsis gegenüber einer Chinolon-Therapie von Atemwegsinfektionen, die durch Streptokokken verursacht sind.SummaryUntil present studies are lacking which investigate the bactericidal activity of new quinolones in body fluids. Therefore, we determined bactericidal titers of enoxacin (en) and ciprofloxacin (cip) against a typical pathogen in urinary tract infections(Escherichia coli) in urine and against a typical pathogen in respiratory tract infections(Streptococcus pyogenes) in sputum, in each case at the time of peak and trough levels (In vitro data of the test strains:E. coli — MICen=0.06 mg/l, MICcip=0.06 mg/l, MBCen=0.5 mg/l, MBCcip=0.25 mg/l;Streptococcus pyogenes — MICen=32 mg/l, MICcip=1 mg/l, MBCen>64 mg/l, MBCcip>64 mg/l). Following a randomization list, ten healthy volunteers took either 400 mg enoxacin b. i. d. for three days, then (after a break of at least three days) 500 mg ciprofloxacin b. i. d. for three days, or vice versa. Two and 12 hours after the final dose, samples of sputum were taken, urine was collected 2–4 h and 10–12 h after the final dose. The bactericidal titers againstE. coli in urine were >1:512 (2–4 h after the final dose) and >1:64 (10–12 h after the final dose) for both quinolones in all cases. On the other hand, as toS. pyogenes we found growth in every dilution of sputum. These results confirm the scepticism against quinolone therapy of respiratory tract infections caused by streptococci.Until present studies are lacking which investigate the bactericidal activity of new quinolones in body fluids. Therefore, we determined bactericidal titers of enoxacin (en) and ciprofloxacin (cip) against a typical pathogen in urinary tract infections (Escherichia coli) in urine and against a typical pathogen in respiratory tract infections (Streptococcus pyogenes) in sputum, in each case at the time of peak and trough levels (In vitro data of the test strains: E. coli - MICen = 0.06 mg/l, MICcip = 0.06 mg/l, MBCen = 0.5 mg/l, MBCcip = 0.25 mg/l; Streptococcus pyogenes - MICen = 32 mg/l, MICcip = 1 mg/l, MBCen greater than 64 mg/l, MBCcip greater than 64 mg/l). Following a randomization list, ten healthy volunteers took either 400 mg enoxacin b.i.d. for three days, then (after a break of at least three days) 500 mg ciprofloxacin b.i.d. for three days, or vice versa. Two and 12 hours after the final dose, samples of sputum were taken, urine was collected 2-4 h and 10-12 h after the final dose. The bactericidal titers against E. coli in urine were greater than 1:512 (2-4 h after the final dose) and greater than 1:64 (10-12 h after the final dose) for both quinolones in all cases. On the other hand, as to S. pyogenes were found growth in every dilution of sputum. These results confirm the scepticism against quinolone therapy of respiratory tract infections caused by streptococci.

Obituary Prof. Dr. Walter Marget

Prof. Dr. med. Walter Marget died in Munich on January 21, 2013. From 1967 up until his retirement in 1986, Walter Marget was director of the Department of Antimicrobial Therapy and Immunology of Infectious Diseases in the University Children’s Hospital of the Munich Ludwig Maximilians University Dr. von Haunersche Children’s Hospital. Walter Marget was born in Stuttgart on August 1, 1920. After graduating from high school in 1939, he commenced his studies in medicine and was a student in Innsbruck, Vienna and Heidelberg. During the war he served in the Alpine mountain infantry, at the North Cape and in Russia. He completed his studies by passing the state examinations in 1946. Thereafter, Walter Marget began his advanced microbiological studies as an assistant physician at the Heidelberg Institute for Hygiene and Microbiology, for which he was awarded his PhD in 1951. His interest in clinical medicine and particularly pediatrics led Walter Marget to the Freiburg University Children’s Hospital in 1951. In addition to his further studies for the rank of consultant pediatrician, Marget established his own specialized pediatric infectious diseases laboratory, a groundbreaking activity that prove to have a seminal influence on his subsequent scientific and clinical interests. This laboratory still exists today and all those working there are familiar with the name and pioneering spirit of its founder. During the time he spent in Freiburg, Walter Marget dedicated himself to one particular scientific issue that has continued to increase in importance up to the present day; even if the field has undergone a change of direction: the epidemiology and pathogenesis of nosocomial Staphylococcus infections in newborn babies. In contrast to current research, work was not focused on the problems of resistance, but rather on the investigation of pathogen reservoirs, chains of infection and transmission. With the help of lysotyping—the differentiation between different bacterial species by bacteriophage standards—Marget was able to demonstrate hospital epidemics in newborns for the first time. It was for this work that he was awarded both his professorship and the German Society of Pediatrics Ernst Moro Prize in 1961. Prof. Klaus Betke, Freiburg hematologist and Marget’s friend, adopted the post of director at the Tübingen University Children’s Hospital in 1962. Marget followed his like-minded companion to Tübingen and then, 5 years later, to the University Children’s Hospital Munich. During his time in Munich, Marget developed the clinical and practical foundations of the research-based, patientB. Belohradsky (&) D. Adam F. Daschner R. Roos M. Weiß University Children’s Hospital, Ludwig Maximilians University Munich, Dr. von Haunersches Kinderspital, Lindwurmstrasse 4, 80337 Munich, Germany e-mail: Bernd.Belohradsky@med.uni-muenchen.de