Rolf Borchard

First Experiences for Pulmonary Vein Isolation with the High-Density Mesh Ablator (HDMA): A Novel Mesh Electrode Catheter for Both Mapping and Radiofrequency Delivery in a Single Unit

Background: Interventional therapy of atrial fibrillation (AF) is often associated with long examination and fluoroscopy times. The use of mapping catheters in addition to the ablation catheter requires multiple transseptal sheaths for left atrial access.

Diadenosine-5-phosphate exerts A1-receptor-mediated proarrhythmic effects in rabbit atrial myocardium.

Diadenosine polyphosphates have been described to be present in the myocardium and exert purinergic‐ and nonreceptor‐mediated effects. Since the electrophysiological properties of atrial myocardium are effectively regulated by A1 receptors, we investigated the effect of diadenosine pentaphosphate (Ap5A) in rabbit myocardium. Parameters of supraventricular electrophysiology and atrial vulnerability were measured in Langendorff‐perfused rabbit hearts. Muscarinic potassium current (IK(ACh/Ado)) and ATP‐sensitive potassium current (IK(ATP)) were measured by using the whole‐cell voltage clamp method. Ap5A prolonged the cycle length of spontaneously beating Langendorff perfused hearts from 225±14 (control) to 1823±400 ms (Ap5A 50 μM; n=6; P<0.05). This effect was paralleled by higher degree of atrio‐ventricular block. Atrial effective refractory period (AERP) in control hearts was 84±14 ms (n=6). Ap5A1 μM reduced AERP (100 μM, 58±11 ms; n=6). Extrastimuli delivered to hearts perfused with Ap5A‐ or adenosine ( μM)‐induced atrial fibrillation, the incidence of which correlated to the concentration added to the perfusate. The selective A1‐receptor antagonist CPX (20 μM) inhibited the Ap5A‐ and adenosine‐induced decrease of AERP. Atrial fibrillation was no longer observed in the presence of CPX. The described Ap5A‐induced effects in the multicellular preparation were enhanced by dipyridamole (10 μM), which is a cellular adenosine uptake inhibitor. Dipyridamole‐induced enhancement was inhibited by CPX. Ap5A (1 mM) did neither induce IK(Ado) nor IK(ATP). No effect on activated IK(Ado/ATP) was observed in myocytes superfused with Ap5A. However, effluents from Langendorff hearts perfused with Ap5A 100 μM activated IK(Ado) by using A1 receptors. Ap5A did not activate A1 receptors in rabbit atrial myocytes. The Ap5A induced A1‐receptor‐mediated effects on supraventricular electrophysiology and vulnerability suggest that in the multicellular preparation Ap5A is hydrolyzed to yield adenosine, which acts via A1 receptors. An influence on atrial electrophysiology or a facilitation of atrial fibrillation under conditions resulting in increased interstitial Ap5A concentrations might be of physiological/pathophysiological relevance.

Propranolol inhibits IK(Ado) by competetive A1-receptor interaction

Propranolol ist einer der am meisten verwendete β-Blocker in der Klinik und wird experimentell als Antiadrenergikum genutzt. In der Literatur wurde berichtet, dass in bestimmten Patientenkollektiven die Inzidenz von Vorhofflimmern unter Propranolol abnimmt. Seine antiischämischen Eigenschaften sollen antiarrhythmisch wirken. Da die Aktivierung des muskarinergen Kaliumstroms (IK(ACh)) und des ATP abhängigen Kaliumstroms (IK(ATP)) Vorhofflimmern begünstigt, untersuchten wir die Wirkung von Propranolol auf den IK(ACh) und den IK(ATP). Der IK(ACh) wurde mittels Adenosin (Ado) oder Azetylcholin (ACh) aktiviert. Wir nutzten das „whole-cell voltage clamp“ Verfahren zur Erfassung der Ionenströme an isolierten Vorhofmyozyten von Ratten. Angaben erfolgen als Mittelwerte ±SD. Propranolol 50 μM sowie (+)-Propranolol (ein Isomer ohne β-blockierende Eigenschaften) hemmte den IK(Ado) vollständig (n = 6), hingegen war Esmolol signifikant schwächer wirksam. Der IC50 betrug 7 μM (n = 7). Die Strom-Spannungsbeziehung des gehemmten Stromes zeigte eine streng einwärts gleichrichtende Eigenschaft, die typisch für den muskarinergen Kaliumstrom ist. Die Inhibition war innerhalb von wenigen Sekunden reversibel. Der Effekt auf den Azetylcholin und GTP-γ-S induzierten muskarinergen Kaliumstrom war geringer (EC50 29 bzw. 31 μM), die intrazelluläre Applikation von Propranolol zeigte keinerlei Wirkung. Der IK(ATP) war kaum Propranolol sensitiv. Propranolol hemmt den IK(Ado) unabhängig von der Aktivität der G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Die Inhibition ist nicht an die β-blockierende Eigenschaft der Substanz gebunden und daher unabhängig von der Anwesenheit von β-Mimetika. Der Adenosin induzierte IK(Ado) ist besonders empfindlich; es erscheint eine direkte Hemmung auf A1-Rezeptorebene wahrscheinlich. Als eine Ursache einer Propranolol bedingten Reduktion der Inzidenz von Vorhofflimmern ist die Hemmung des IK(ACh) denkbar. Bei der Anwendung von Propranolol in experimentellen kardiologischen Studien sollte eine mögliche Hemmung des IK(ACh) bei der Interpretation der Resultate berücksichtigt werden. Betablocking agents are known to exert anti-arrhythmic effects in ischemic myocardium due to blockade of myocardial beta-1-receptors. Since adenosine (Ado) induced muscarinic potassium current (IK(Ado)) and ATP sensitive potassium current (IK(ATP)) are discussed to be activated during ischemia we studied the effect of propranolol on IK(Ado) and IK(ATP). The effect of propranolol on muscarinic potassium current and IK(ATP) was studied in isolated rat atrial myocytes by means of the whole-cell voltage clamp tech- nique. Propranolol (50 μM) completely inhibited IK(Ado). IC50 was 7 μM. Inhibition of acetylcholine induced current (IK(ACh)) and GTP-γ-S induced muscarinic potassium current was less potent (IC50 29 μM and 31 μM respectively). Propranolol was active from the outside only. Intracellular application did not significantly affect muscarinic potassium current. (+)-propranolol, an isomer without beta-blocking properties, was as effective as (±)-propranolol. The inwardly rectifying potassium current IK(ATP) showed minor sensitivity to the compound (10% current reduction, propranolol 50 μM). Propranolol inhibits IK(Ado). Inhibition is not due to beta-receptor blockade. Predominantly an interaction with A1-receptors seems to be involved. The observations in part might explain the anti-arrhythmic properties of the drug in ischemic/fibrillating myocardium based on the prolongation of refractoriness.

Inhibition des muskarinergen Kaliumionenstroms durch das neue Klasse-III-Antiarrhythmikum KB130015 im Vergleich zu Ibutilide

ZusammenfassungHintergrund und Ziel:Bei Erwachsenen ist das vagale Vorhofflimmern von besonderer klinischer Relevanz. Pathophysiologisch ist der muskarinerge Kaliumionenstrom IK(ACh) ursächlich an der Entstehung des vagal induzierten Vorhofflimmerns beteiligt. Die selektive Inhibition des IK(ACh) erscheint therapeutisch vielversprechend. Die Anwendung von Amiodaron, dem derzeit wichtigsten Wirkstoff in der Therapie des Vorhofflimmerns, wird durch ein komplexes Nebenwirkungsprofil limitiert. KB130015, ein neues Amiodaronderivat, und Ibutilide sind neue Klasse-III-Antiarrhythmika.Methodik:Mittels der “whole-cell voltage-clamp”-Technik wurde die Wirkung von KB130015 und Ibutilide auf den muskarinergen Kaliumionenstrom an isolierten atrialen Myozyten von Meerschweinen untersucht.Ergebnisse:50 µM KB130015 und 50 µM Ibutilide inhibierten den IK(ACh) vollständig und reversibel. Die benötigte Konzentration für eine halbmaximale Inhibition des IK(ACh) betrug für KB130015 0,8 µM und für Ibutilide 2,8 µM. Die Hemmung des IK(ACh) war unabhängig vom Modus seiner Aktivierung. Sowohl der adenosin- als auch der acetylcholininduzierte Ionenstrom waren durch beide Wirkstoffe supprimierbar. Ebenso inhibierten beide Substanzen auch den durch GTP-γ-S irreversibel induzierten Ionenstrom. Intrazelluläre Applikation zeigte dagegen keinen Effekt auf den IK(ACh).Schlussfolgerung:KB130015 und Ibutilide sind potente Inhibitoren des IK(ACh). Eine direkte Hemmung des IK(ACh) durch Interaktion mit dem extrazellulär gelegenen Anteil des Ionenkanals ist wahrscheinlich. Akute Effekte von KB130015 auf das Ventrikelmyokard konnten bislang nicht nachgewiesen werden, Ibutilide dagegen inhibiert zusätzlich den IKr. KB130015 scheint daher das vielversprechendere der beiden Pharmaka zur Therapie des vagal induzierten Vorhofflimmerns zu sein. Eine signifikante Proarrhythmie ist im Vergleich zu Ibutilide nicht zu erwarten.AbstractBackground and Purpose:Vagus-induced atrial fibrillation is of particular clinical interest. The muscarinic potassium current IK(ACh) mediates the induction of vagus-induced atrial fibrillation. Selective inhibition of IK(ACh) seems to be an option to treat atrial fibrillation. The application of amiodarone, presently one of the most important antiarrhythmic agents in the parmacological treatment of atrial fibrillation, is limited by its adverse effects. KB130015, a new amiodarone derivative, and ibutilide are new class III antiarrhythmic agents.Methods:In guinea-pig atrial myocytes the muscarinic potassium current (IK(ACh)) was activated by acetylcholine and adenosine. The effect of KB130015 on IK(ACh) was measured using the whole-cell voltage-clamp method.Results:KB130015 and ibutilide in a concentration of 50 µM effectively inhibited the muscarinic potassium current. The effect was concentrationdependent and reversible. The half-maximum effective concentration was 0.8 µM (KB130015) and 2.8 µM (ibutilide). The inhibition of IK(ACh) was independent of the mode of its activation. The adenosine-induced ion current was as well inhibited by both drugs as the acetylcholine-induced ion current. Via GTP-γ-S irreversibly activated IK(ACh) was also inhibited by KB130015 and ibutilide, whereas intracellular application showed no effect on IK(ACh).Conclusion:KB130015 and ibutilide are potent inhibitors of IK(ACh). Their effect is most likely mediated by direct interaction with the extracellular part of the ion channel. Acute effects of KB130015 on ventricular myocardium are not known so far. Ibutilide on the other hand is known to inhibit Ikr. KB130015 is a promising antiarrhythmic agent for the pharmacotherapy of vagus-induced atrial fibrillation.

Inhibition des muskarinergen Kaliumionenstroms durch das neue Klasse-III-Antiarrhythmikum KB130015 im Vergleich zu Ibutilide@@@Inhibition of the Muscarinic Potassium Current by KB130015, a New Antiarrhythmic Agent to Treat Atrial Fibrillation

ZusammenfassungHintergrund und Ziel:Bei Erwachsenen ist das vagale Vorhofflimmern von besonderer klinischer Relevanz. Pathophysiologisch ist der muskarinerge Kaliumionenstrom IK(ACh) ursächlich an der Entstehung des vagal induzierten Vorhofflimmerns beteiligt. Die selektive Inhibition des IK(ACh) erscheint therapeutisch vielversprechend. Die Anwendung von Amiodaron, dem derzeit wichtigsten Wirkstoff in der Therapie des Vorhofflimmerns, wird durch ein komplexes Nebenwirkungsprofil limitiert. KB130015, ein neues Amiodaronderivat, und Ibutilide sind neue Klasse-III-Antiarrhythmika.Methodik:Mittels der “whole-cell voltage-clamp”-Technik wurde die Wirkung von KB130015 und Ibutilide auf den muskarinergen Kaliumionenstrom an isolierten atrialen Myozyten von Meerschweinen untersucht.Ergebnisse:50 µM KB130015 und 50 µM Ibutilide inhibierten den IK(ACh) vollständig und reversibel. Die benötigte Konzentration für eine halbmaximale Inhibition des IK(ACh) betrug für KB130015 0,8 µM und für Ibutilide 2,8 µM. Die Hemmung des IK(ACh) war unabhängig vom Modus seiner Aktivierung. Sowohl der adenosin- als auch der acetylcholininduzierte Ionenstrom waren durch beide Wirkstoffe supprimierbar. Ebenso inhibierten beide Substanzen auch den durch GTP-γ-S irreversibel induzierten Ionenstrom. Intrazelluläre Applikation zeigte dagegen keinen Effekt auf den IK(ACh).Schlussfolgerung:KB130015 und Ibutilide sind potente Inhibitoren des IK(ACh). Eine direkte Hemmung des IK(ACh) durch Interaktion mit dem extrazellulär gelegenen Anteil des Ionenkanals ist wahrscheinlich. Akute Effekte von KB130015 auf das Ventrikelmyokard konnten bislang nicht nachgewiesen werden, Ibutilide dagegen inhibiert zusätzlich den IKr. KB130015 scheint daher das vielversprechendere der beiden Pharmaka zur Therapie des vagal induzierten Vorhofflimmerns zu sein. Eine signifikante Proarrhythmie ist im Vergleich zu Ibutilide nicht zu erwarten.AbstractBackground and Purpose:Vagus-induced atrial fibrillation is of particular clinical interest. The muscarinic potassium current IK(ACh) mediates the induction of vagus-induced atrial fibrillation. Selective inhibition of IK(ACh) seems to be an option to treat atrial fibrillation. The application of amiodarone, presently one of the most important antiarrhythmic agents in the parmacological treatment of atrial fibrillation, is limited by its adverse effects. KB130015, a new amiodarone derivative, and ibutilide are new class III antiarrhythmic agents.Methods:In guinea-pig atrial myocytes the muscarinic potassium current (IK(ACh)) was activated by acetylcholine and adenosine. The effect of KB130015 on IK(ACh) was measured using the whole-cell voltage-clamp method.Results:KB130015 and ibutilide in a concentration of 50 µM effectively inhibited the muscarinic potassium current. The effect was concentrationdependent and reversible. The half-maximum effective concentration was 0.8 µM (KB130015) and 2.8 µM (ibutilide). The inhibition of IK(ACh) was independent of the mode of its activation. The adenosine-induced ion current was as well inhibited by both drugs as the acetylcholine-induced ion current. Via GTP-γ-S irreversibly activated IK(ACh) was also inhibited by KB130015 and ibutilide, whereas intracellular application showed no effect on IK(ACh).Conclusion:KB130015 and ibutilide are potent inhibitors of IK(ACh). Their effect is most likely mediated by direct interaction with the extracellular part of the ion channel. Acute effects of KB130015 on ventricular myocardium are not known so far. Ibutilide on the other hand is known to inhibit Ikr. KB130015 is a promising antiarrhythmic agent for the pharmacotherapy of vagus-induced atrial fibrillation.

Effektivität und Proarrhythmie bei der pharmakologischen Behandlung des vagal induzierten Vorhofflimmerns

Zusammenfassung.Hintergrund und Ziel:Der muskarinerge Kaliumstrom (IK[ACh]) wird überwiegend atrial exprimiert und ist ursächlich an der Entstehung des vagal induzierten paroxysmalen Vorhofflimmerns beteiligt. Die inhibitorische Potenz von Antiarrhythmika auf den IK(ACh) ist aus pathophysiologischen Überlegungen ein positiver Prädiktor für die Wirksamkeit eines Medikaments bei vagal induziertem Vorhofflimmern. Die Autoren untersuchten verschiedene Klasse-III-Antiarrhythmika hinsichtlich ihrer Hemmung des IK(ACh), um so Hinweise für die Differentialindikation der Pharmaka zu erarbeiten.Methodik:Mittels der „whole-cell voltage clamp“-Technik wurde die Wirkung des selektiven IKs-Inhibitors Chromanol 293B (Cro) und der vorwiegenden IKr-Blocker Dofetilide (Dof), Sotalol (Sot), Ibutilide (Ibu) und Terikalant (Ter) an Vorhofmyozyten von Ratten untersucht. Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichungen (SD) angegeben.Ergebnisse:Acetylcholin (10 µM) induzierte den IK(ACh) mit einer mittleren Stromdichte von 73 ± 9 pA/pF (n = 9). Zur Bestimmung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven wurden die Antiarrhythmika in Konzentrationen von 1 nM, 10 nM, 0,1 µM, 10 µM und 100 µM appliziert. Der selektive IKs-Inhibitor Cro zeigte keinerlei Hemmung des IK(ACh). Die IKr-Blocker Dof, Ibu, Ter und Sot inhibierten den IK(ACh) mit IC50-Werten von 0,9, 2,8, 4,2 und 35,5 µM. Damit korrelierte die Potenz zur Inhibition des IK(ACh) eng mit der zur Inhibition des IKr (IC50: Dof 16 nM, Ter 23 nM, RP 28 nM, Sot 16 µM). Keines der getesteten Pharmaka vermochte bei intrazellulärer Applikation eine Verminderung der IK(ACh) zu bewirken. Alle Substanzen hemmten auch den GTP-γ-S-aktivierten IK(ACh) ohne Unterschiede in den bestimmten mittleren Hemmkonzentrationen.Schlussfolgerung:Im Gegensatz zu dem selektiven IKs-Blocker Cro hemmen IKr-Blocker auch den IK(ACh). Die durchgeführten Experimente legen einen gemeinsamen Mechanismus der IK(ACh)-Hemmung durch Dof, Ter, RP und Sot nahe. Der molekulare Wirkort scheint direkt das Ionenkanalprotein von der externen Seite der Membran zu sein. Die Tatsache, dass diese Hemmung eng mit der Potenz zur IKr-Blockade korreliert, ist von wesentlicher klinischer Bedeutung, da eine IKr-Hemmung grundsätzlich proarrhythmisch wirken kann. Die Entwicklung von potenten IK(ACh)-Inhibitoren ohne Hemmung des IKr ist eine hoffnungsvolle Option zur Verlängerung der atrialen Refraktärzeit ohne relevante Beeinflussung der ventrikulären Elektrophysiologie bei Patienten mit vagal induziertem Vorhofflimmern.Abstract.Background and Purpose:Pharmacological treatment of atrial fibrillation (AF) is limited by induction of malignant ventricular arrhythmias. Developing new drugs, a promising strategy is a more specific treatment of the atria. Muscarinic potassium current (IK[ACh]) is predominantly expressed in supraventricular tissue and mediates the induction of vagus-induced AF. The authors investigated the profile of representative class III drugs in respect to their effect on IK(ACh).Methods:In rat atrial myocytes, IK(ACh) was activated by acetylcholine (ACh) measured with the whole-cell voltage clamp method. Drugs used: selective IKs blocker chromanole 293B (Cro); IKr blockers sotalol (Sot), dofetilide (Dof), ibutilide (Ibu), and terikalant (Ter). Data are expressed as mean values ± standard deviation (SD).Results:ACh-induced IK(ACh) density was 73 ± 9 pA/pF (n= 9). IK(ACh) was almost completely desensitized in the presence of 50 µM Ter, Ibu, or Dof. IC50 of IK(ACh) inhibition by the three drugs was 0.9, 2.8, and 4.2 µM (Dof, Ibu, and Ter, respectively). Receptor-independent GTP-γ-S-induced IK(ACh) was sensitive to Ter, Ibu, and Dof as well. Sot is known to be a weak inhibitor of IKr. Inhibition of IK(ACh) by Sot was much less potent (IC50 = 35.5 µM) than inhibition by the high-affinity IKr blockers Ter, Ibu, and Dof. Superfusion of the cells with the IKs blocker Cro showed no desensitization of IK(ACh). Applied via the patch pipette (< 40 min) none of the class III drugs were effective.Conclusion:The results indicate inhibition of IK(ACh) and IKr but not IKs to be of similar mechanism (direct ion channel inhibition from the external side of the membrane). Potent desensitization of muscarinic potassium current could be of clinical relevance especially in patients with vagus-induced AF.

Effektivität und Proarrhythmie bei der pharmakologischen Behandlung des vagal induzierten Vorhofflimmerns@@@Perspectives and Limitations in the Treatment of Vagus-Induced Atrial Fibrillation. Insights from Cellular Pharmacology: Erkenntnisse aus der zellulären Pharmakodynamik

Zusammenfassung.Hintergrund und Ziel:Der muskarinerge Kaliumstrom (IK[ACh]) wird überwiegend atrial exprimiert und ist ursächlich an der Entstehung des vagal induzierten paroxysmalen Vorhofflimmerns beteiligt. Die inhibitorische Potenz von Antiarrhythmika auf den IK(ACh) ist aus pathophysiologischen Überlegungen ein positiver Prädiktor für die Wirksamkeit eines Medikaments bei vagal induziertem Vorhofflimmern. Die Autoren untersuchten verschiedene Klasse-III-Antiarrhythmika hinsichtlich ihrer Hemmung des IK(ACh), um so Hinweise für die Differentialindikation der Pharmaka zu erarbeiten.Methodik:Mittels der „whole-cell voltage clamp“-Technik wurde die Wirkung des selektiven IKs-Inhibitors Chromanol 293B (Cro) und der vorwiegenden IKr-Blocker Dofetilide (Dof), Sotalol (Sot), Ibutilide (Ibu) und Terikalant (Ter) an Vorhofmyozyten von Ratten untersucht. Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichungen (SD) angegeben.Ergebnisse:Acetylcholin (10 µM) induzierte den IK(ACh) mit einer mittleren Stromdichte von 73 ± 9 pA/pF (n = 9). Zur Bestimmung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven wurden die Antiarrhythmika in Konzentrationen von 1 nM, 10 nM, 0,1 µM, 10 µM und 100 µM appliziert. Der selektive IKs-Inhibitor Cro zeigte keinerlei Hemmung des IK(ACh). Die IKr-Blocker Dof, Ibu, Ter und Sot inhibierten den IK(ACh) mit IC50-Werten von 0,9, 2,8, 4,2 und 35,5 µM. Damit korrelierte die Potenz zur Inhibition des IK(ACh) eng mit der zur Inhibition des IKr (IC50: Dof 16 nM, Ter 23 nM, RP 28 nM, Sot 16 µM). Keines der getesteten Pharmaka vermochte bei intrazellulärer Applikation eine Verminderung der IK(ACh) zu bewirken. Alle Substanzen hemmten auch den GTP-γ-S-aktivierten IK(ACh) ohne Unterschiede in den bestimmten mittleren Hemmkonzentrationen.Schlussfolgerung:Im Gegensatz zu dem selektiven IKs-Blocker Cro hemmen IKr-Blocker auch den IK(ACh). Die durchgeführten Experimente legen einen gemeinsamen Mechanismus der IK(ACh)-Hemmung durch Dof, Ter, RP und Sot nahe. Der molekulare Wirkort scheint direkt das Ionenkanalprotein von der externen Seite der Membran zu sein. Die Tatsache, dass diese Hemmung eng mit der Potenz zur IKr-Blockade korreliert, ist von wesentlicher klinischer Bedeutung, da eine IKr-Hemmung grundsätzlich proarrhythmisch wirken kann. Die Entwicklung von potenten IK(ACh)-Inhibitoren ohne Hemmung des IKr ist eine hoffnungsvolle Option zur Verlängerung der atrialen Refraktärzeit ohne relevante Beeinflussung der ventrikulären Elektrophysiologie bei Patienten mit vagal induziertem Vorhofflimmern.Abstract.Background and Purpose:Pharmacological treatment of atrial fibrillation (AF) is limited by induction of malignant ventricular arrhythmias. Developing new drugs, a promising strategy is a more specific treatment of the atria. Muscarinic potassium current (IK[ACh]) is predominantly expressed in supraventricular tissue and mediates the induction of vagus-induced AF. The authors investigated the profile of representative class III drugs in respect to their effect on IK(ACh).Methods:In rat atrial myocytes, IK(ACh) was activated by acetylcholine (ACh) measured with the whole-cell voltage clamp method. Drugs used: selective IKs blocker chromanole 293B (Cro); IKr blockers sotalol (Sot), dofetilide (Dof), ibutilide (Ibu), and terikalant (Ter). Data are expressed as mean values ± standard deviation (SD).Results:ACh-induced IK(ACh) density was 73 ± 9 pA/pF (n= 9). IK(ACh) was almost completely desensitized in the presence of 50 µM Ter, Ibu, or Dof. IC50 of IK(ACh) inhibition by the three drugs was 0.9, 2.8, and 4.2 µM (Dof, Ibu, and Ter, respectively). Receptor-independent GTP-γ-S-induced IK(ACh) was sensitive to Ter, Ibu, and Dof as well. Sot is known to be a weak inhibitor of IKr. Inhibition of IK(ACh) by Sot was much less potent (IC50 = 35.5 µM) than inhibition by the high-affinity IKr blockers Ter, Ibu, and Dof. Superfusion of the cells with the IKs blocker Cro showed no desensitization of IK(ACh). Applied via the patch pipette (< 40 min) none of the class III drugs were effective.Conclusion:The results indicate inhibition of IK(ACh) and IKr but not IKs to be of similar mechanism (direct ion channel inhibition from the external side of the membrane). Potent desensitization of muscarinic potassium current could be of clinical relevance especially in patients with vagus-induced AF.