S. Ivankovic

Selektive Erzeugung von Hirntumoren bei Ratten durch Methylnitrosoharnstoff

MF-Implantate waren durchweg yon einer dfinnen Bindegewebssch i ch t u m g e b e n u n d wiesen eine seh r brf iehige K o n s i s tenz auf. I m Gegensa t z zu den i .p . I m p l a n t a t e n ze ig ten sic s t a rke E in lagerunger t y o n C a l c i u m h y d r o x y l a p a t i t , wie a u c h s chon y o n BASS~TT a n d CAmBELL n) beschr ieben wurde , n n d w a r e n f a s t alle in e twa 2 bis 3 m m brei te Streifen m i t e inze lnen Querbr f i chen zerspl i t te r t . Die Sche ibenfo rm war jedoch noch gut e rkennba r . A u c h in d iesen be iden Ve r suchs r e i hen k o n n t e n in k e i n e m Fal l yore N o r m a l e n ve r sch iedene S t r u k t u r e n des die M F u m g e b e n d e n Gewebes g e f u n d e n werden . Die M F aller drei Ve r suchs r e ihe n (i.p., s .c . , i.c.) waren , wie h i s to log ische U n t e r s u c h u n g e n ergaben, y o n n o r m a l e n Zellen besiedel t . Robert-R6ssle-Klinik der Deutsehen Akademie der WissenschaJten zu Berlin (Direktor: Pro/. Dr. H. GUMMEL), BerlinBueh B. TEICHMANN Eingegangen am 28. September 1963

Neurotrope carcinogene Wirkung von Phenyl-dimethyl-triazen an Ratten

Diese E r s c h e i n u n g e n k 6 n n e n ihre Erkl i i rung i m W i r k u n g s m e c h a n i s m u s des 5 -FU auf die D i S u n d R N S S y n t h e s e finden, U n t e r s u c h u n g e n darf lber s ind in Vorbere i tung . E ine ausf i ihrl iche Dars t e l lung auch m i t kombin i e r t e r R 6 n t g e n b e s t r a h lung wird an ande re r Stelle erfolgen. Mi t U n t e r s t f i t z u n g der D e u t s c h e n F o r s c h u n g s g e m i n s c h a f t .

Transplacentar induction of neurogenic malignomas by 1,2-diethyl-hydrazine, azo-, and azoxy-ethane in rats

Schwangere Ratten erhielten am 15. Tage post coitum eine einmalige i.v. Injektion von 1,2-Diäthyl-hydrazin bzw. von Azoxyäthan oder wurden einmal 1 h lang Azoäthan-Dämpfen exponiert. 107 von 114 aufgezogenen Nachkommen starben mit malignen Tumoren im Gehirn, Rückenmark und peripheren Nervensystem.

Krebserzeugung durch einmalige Dosis von Methylnitrosoharnstoff und verschiedenen Dialkyl-nitrosaminen

die Gelegenhei t , die oben gestel l te F rage zu s tud ieren . Diese S u b s t a n z is t eine au f s y n t h e t i s c h e m W ege m i t f reien SHG r u p p e n subs t i t n i e r t e Gelat ine, die Ieicht wasser l6s l ich nach O x y d a t i o n dieser f re ien Su l fhyd r i l g ruppen infolge Vern e t z u n g in der Molekel die o_ a. E i g e n s c h a f t e n erhfilt. Der Ante i l dieses Thiogels an freien S H G r u p p e n i s t m a g a n a l y t i s c h b e s t i m m b a r . L 6 s u n g e n dieser S u b s t a n z w u r d e n e r w a c h s e n e n lViXusen ( S t ~ m m e C 3 H n n d C57B1, beiderlei Geschlechts , t 2 t 6 W o c h e n alt) in def in ie r ten M e n g e n y o n je t50 m g / m l W a s s e r jeweils 4, 2 u n d 1/2 S td vor R 6 n t g e n b e s t r a h l u n g mi t t e l s Sch lundsonde (bes tehend aus In j ek t ionssp r i t ze m i t aufgezogenem, we i chem u n d d f i nnem Po lyv iny l r6hrchen) verabre ich t . B e s t r a b l a n g s d a t e n : ~ g0 kV, 20 mA, Ti l ter 0,2 m m Ca, F H A 53 cm, Dos i s l e i s tung 85 r /min, e m p f a n g e n e Dosen t050 a n d t400 r. I n gewissen Zei tabst~inden (24 Std bis 6 Tage) wird der D N S G e h a l t der Mucosa u n d die spezif ische Ak t iv i t~ t der i sol ier ten D N S b e s t i m m t . M ark i e rung der D N S in v ivo du rch i. p. I n j ek t i on yon 15 Mikr0cur ie ZH-Thymid in (360 Millicurie/IViillimol) jeweils 15 Std vor dent Tod des Tieres. Methodik der q u a n t i t a t i v e n D N S I s o l i e r u n g a n d B e s t i m m u n g s v e r f ah r en [s. 1)], in deren R a h m e n diese U n t e r s u c h u n g e n durchgef i ihr t w a r d e n a n d der s u c h die u ftir die ungesch i i t z t en Kon t ro l l en u n d m i t A E T i .p. b e h a n d e l t e n Tiere e n t n o m m e n sind. Die R e s u l t a t e m i t S t a n d a r d a b w e i c h u n g e n der verschiedenen Ve r snchs r e i hen s ind in der Tabel le angegeben .

Leukämie L 5222 des Rattenstammes BD IX. Eine durch Äthylnitrosoharnstoff induzierte monozytärmyeloische, transplantierbare Form für zytochemische und chemotherapeutische Studien

ZusammenfassungDarstellung der hämatologischen, pathohistologischen, zytochemischen und chemotherapeutischen Merkmale einer monozytär-myeloischen Rattenleukämie. Diese experimentelle Leukämie (L 5222) wurde durch eine einmalige Gabe von Äthylnitrosoharnstoff induziert und befindet sich zur Zeit in der 350. Passage auf BD-IX-Ratten. Sie dient in mehreren nationalen und internationalen Instituten als Modell.SummaryDescription of the hematological, pathohistological, cytochemical and chemotherapeutic characteristics of a monocytic-myeloid leukemia in rats. This experimental leukemia (L 5222) had been induced by a single application of ethyl-nitrosourea and is at the time in passage 350. L 5222 serves as a model in several national and international institutes.

Teratogene Wirkung von 1-Phenyl-3,3-dimethyl-triazen, Erzeugung von Gaumenspalten bei BD-Ratten

1-Phenyl-3, 3-dimethyl-triazene and its monomethyl-derivative, when given as single s.c. injection of 75 mg/kg b.w. to pregnant rats on the 15th day of gestation, proved to be powerful cleft palate teratogens.

Leber- und Blasen-Carcinome beim Meerschweinchen nach Di-n-butylnitrosamin

Dibutylnitrosamine was given to 19 guinea pigs (40 mg per kg body weight) in the drinking water 5 days a week. Fifteen animals survived for more than 550 days. They died later with carcinomas of the liver. At autopsy 3 had multiple metastases in the spleen and 1 in the lungs. In addition, we found 3 with papillomas and 4 with carcinomas of the urinary bladder. The medium induction time was 840±180 days. 19 Meerschweinchen erhielten an 5 Tagen der Woche 40 mg Dibutylnitrosamin pro kg Körpergewicht im Trinkwasser. 15 Tiere lebten länger als 550 Tage. Sie alle starben später mit Carcinomen der Leber. Bei der Sektion fanden sich multiple Metastasen in 3 Fällen in der Milz und einmal in den Lungen. Ferner wurden 3 Fälle von Papillomen und 4 von Carcinomen in der Harnblase beobachtet. Die mittlere Induktionszeit betrug 840±180 Tage.19 Meerschweinchen erhielten an 5 Tagen der Woche 40 mg Dibutylnitrosamin pro kg Korpergewicht im Trinkwasser. 15 Tiere lebten langer als 550 Tage. Sie alle starben spater mit Carcinomen der Leber. Bei der Sektion fanden sich multiple Metastasen in 3 Fallen in der Milz und einmal in den Lungen. Ferner wurden 3 Falle von Papillomen und 4 von Carcinomen in der Harnblase beobachtet. Die mittlere Induktionszeit betrug 840±180 Tage.

Carcinogene Wirkung von Diazoessigester und von N-Nitroso-Sarkosinester als Beispiel fr das Prinzip: Transport- und Wirk-Form

[olgenden I m p f u n g m i t Y o s h i d a S a r k o m ergibt s ich dagegen ein b e m e r k e n s w e r t e r Un te r sch ied : Wl ih rend yon den p r im~ren Niiller-Tiereli des W a l k e r T u m o r s n u r t 2 % a m u S a r k o m starbeii1), wa ren es bei den R a t t e n m i t , , t ibertragelier Res i s t enz 94%. Bere i ts das Y o s h i d a S a r k o m d u r c h b r i c h t also in e inem h o h e n P rozen t s a t z die Res is tenz . Die vier verb l iebenen R a t t e n , bei denen a u c h das Y o s h i d a S a r k o m n ich t a n g e g a n g e n war, er lagen d e m Gu4r in-Carc inom. In einer paralIelen Versuchs re ihe paar te i i wir n u n Tiere, die bei zweimal iger I m p f u n g gegen ] e l i s e n S a r k o m res i s t en t bliebeli. I n den Io lgenden du rch ]Sruder -Schwes te r -Zucht erhal te l ien Gene ra t i onen kolintei i wir bei eilier al lerdings noch kleilieli Anzah l y o n Versuchs t i e ren eilie tZesistenz erzieleli, die deut l ich fiber d e m z u m gleicheli Ze i tpu i ik t beobach te te l i P rozen t sa t z der Nul le r des J e l i s e n S a r k o m S t a m m e s (25%) liegt, Die Res i s t enz b e t r u g u l i te r ]~erfieksichtiguiig aller Wfirfe in d e r 2. F i l ia lgenera t ion 94%, in der 3. 79%, in der 4. 67% n n d in der 5. 100%. Einige Wiir fe der 2. Genera t ion wurdeii , n a c h d e m sie s ich gegent iber d e m J e n s e n S a r k o m als r e s i s t en t e rw i e senha t t en , m i t W a l k e r T u m o r n a c h g e i m p f t Alle Tiere wareii a n c h gegen diesen T u m o r widers tandsf~hig . N a c h unsere i i Versuchel i bes t e h t s o m i t eine wechselsei t ige Nreuz to le ranz . Die folgende ImIpfung m i t Y o s h i d a S a r k o m dagegen iiberlebteli y o n n e u n Tieren n u t zwei. D u r c h wei tere U n t e r s l i c h u n g e n soll gekl~r t werden, ob die W i d e r s t a n d s f ~ h i g k e i t unse res Wa lke r r e s i s t en t en S t a m m e s gegeni iber d e m J e n s e n S a r k o m schon p r i m a r v o r h a n d e n is t oder ers t du rch die v o r a n g e g a n g e n e 1Resistelizprfifung m i t d e m W a l k e r T u m o r i l iduzier t wird.

Unterschiedliche carcinogene Wirkungen von 1-Phenyl- und 1-(Pyridyl-3)-3,3-diäthyl-triazen an BD-Ratten nach Gabe einer Einzeldosis am 1., 10. oder 30. Lebenstag

1-Phenyland 1-(pyridyl-3)-3,3-diethyltriazene have been investigated for carcinogenic effects in BD-rats after subcutaneous injection of a single dose of 50 mg of the compounds on day 1, 10, or 30 of life. The phenyl derivative showed a lower carcinogenic activity in comparison with the pyridyltriazene. Predominantly neurogenic tumors were observed. These were seen much more on treatment on day 1 or 10 of life than on treatment on day 30. The results confirm that the nervous system of rats is a target organ predominantly during early postnatal life. Phenyl- und Pyridyldiäthyltriazen wurden am 1. 10. oder 30. Lebenstag an BD-Ratten verabreicht, jeweils 50 mg/kg subkutan. Die Tiere wurden bis zum Spontantod auf das Auftreten maligner Tumoren beobachtet. Phenyldiäthyltriazen war erheblich schwächer wirksam als Pyridyldiäthyltriazen. Es entstanden hauptsächlich neurogene Tumoren. Nach Behandlung am 1. oder 10. Lebenstag waren sie deutlich häufiger als nach Behandlung am 30. Lebenstag.

N-Demethylierung des Carcinogens Dimethylnitrosamin durch embryonales menschliches Gewebe

In contrast to observations in rat and guinea pig it has been found that in early human intrauterine development microsomal fractions of the whole embryo as well as of embryonal liver show activity of N-demethylases. The carcinogen dimethylnitrosamine was taken as substrate. Since it is known that the presence of such an enzymatic system is necessary for the activation of nitrosamines, it seems possible that in man prenatal carcinogenesis by these substances is possible already in his early prenatal phases. Im Gegensatz zu Ratte und Meerschweinchen fanden wir, daß beim Menschen bereits in frühesten intrauterinen Entwicklungsphasen eine Aktivität von N-Demethylasen in der Mikrosomenfraktion der Gesamtfrucht sowie der Leber vorhanden ist. Als Substrat diente das Carcinogen Dimethylnitrosamin. Da bekannt ist, daß die Anwesenheit dieses Enzymsystems für die Aktivierung von Nitrosaminen erforderlich ist, liegt die Vermutung nahe, daß beim Menschen eine pränatale Krebserzeugung durch diese Substanzen bereits in frühesten vorgeburtlichen Phasen möglich ist.