H. Druckrey

PATHOLOGY OF EXPERIMENTAL NEUROGENIC TUMORS CHEMICALLY INDUCED DURING PRENATAL AND POSTNATAL LIFE

Among the neoplasms of the human body, those of the nervous system belong in a special category, not in regard to the general characteristics of neoplastic growth but rather to the peculiarities dictated by the functional and morphological specificity and heterogeneity of the organ from which these tumors are derived. The complicated structural organization of the nervous system, compared with other organs, and its cellular and regional diversity explain the following characteristics of neurogenic tumors: wide range of morphological variability, inherent tendency toward infiltrative and destructive growth, variable growth rate without extraneural metastasis, close relationship between type of neoplasm and the site at which it generally occurs, and ageand sex-dependent incidence. One can safely state that the classical, morphology-oriented research in human neurooncology, with the attempt to describe and classify brain tumors in detail, has come to an end, although there are still some unresolved differences of opinions regarding tumor classification (Ziilch, 1948, 1956, 1965; Kernohan & Sayre, 1952; Henschen, 1955; Russell & Rubinstein, 1963; Polak, 1966; Zulch & Wechsler, 1968). Experimental neurooncology is essential, since fundamental questions regarding etiology and pathogenesis of human neurogenic tumors are still unanswered. A thorough knowledge of the characteristics of human neurogenic tumors is, however, a necessary prerequisite for the direction of experimental research and for the proper comparative evaluation of the results obtained by experimental means. This monograph is entitled “Research in the Experimental and Clinical Aspects of Brain Tumors.” Therefore, we decided to give preference in this paper to results obtained from experimental neurooncology. Special emphasis is placed on a new model dealing with resorptive carcinogens, developed in Professor Druckrey’s department,

Transplacentare Erzeugung maligner Tumoren des nervensystems

Pregnant rats of 10 different BD-inbred strains at the 15th day of gestation received one single intravenous injection of 50 mg ethyl-nitrosourea per kg body weight. The offspring was carefully reared and kept under standard conditions. One hundred and sixty-two of 179 descendants later died of malignant tumours of the brain, trigeminal nerves, spinal cord or peripheral nervous system. Multiple tumours were frequently observed, and the total yield of neurogenic malignancies was 238. With this the results of previous studies in BD IX rats (Ivankovic and Druckrey, 1968) are confirmed. The tumour yields and induction periods of the individual groups are quantitatively evaluated and compared. Rats of the strains DB IX (CPAH, agouti) and VI (CPaH, black) revealed the highest, those of BD VIII (CPAh, agouti-hooded) and IV (CPah, black-hooded) the lowest susceptibility. Tumours of other organs occurred in 9 rats only, some of them possibly “spontaneously”. The results of these transplacental experiments demonstrate convincingly that the primary carcinogenic effects persist irreversibly over the whole lifespan, are transmitted to daughter cells, and multiply autonomously up to tumour manifestation. Schwangere Ratten von 10 verschiedenen BD-Inzuchtstämmen erhielten am 15. Tage nach dem Coitus eine einmalige intravenöse Injektion von 50 mg Äthylnitrosoharnstoff pro kg Körpergewicht. Die Nachkommen wurden sorgfältig aufgezogen und unter Standard-Bedingungen gehalten. Von 179 Ratten starben 162 später an malignen Geschwülsten im Gehirn, an den Trigeminus-Nerven, im Rückenmark oder peripheren Nervensystem. Multiple Tumoren wurden häufig beobachtet. Die Gesamtzahl neurogener Malignome betrug 238. Damit sind die Ergebnisse früherer Untersuchungen an BD IX-Ratten (Ivankovic u. Druckrey, 1968) bestätigt. Die Tumor-Ausbeuten und Induktionszeiten der einzelnen Gruppen wurden quantitativ ausgewertet und verglichen. Ratten der Stämme BD IX (CPAH, wildfarben) und VI (CPaH, schwarz) zeigten die höchste, die von BD VIII (CPAh, wildfarben-Haubenscheck) und IV (CPah, schwarz-Haubenscheck) die geringste Empfindlichkeit. Tumoren anderer Organe traten nur bei 9 Ratten auf, einige von ihnen wahrscheinlich “spontan”. Die Ergebnisse dieser transplacentaren Versuche zeigen überzeugend, daß die carcinogenen Primärwirkungen über die ganze Lebensdauer irreversibel fortbestehen, auf die Tochterzellen übertragen werden und bis zur Manifestation von Krebs autonom anwachsen.

Selektive Erzeugung maligner Tumoren im Gehirn und Rückenmark von Ratten durch N-Methyl-N-nitrosoharnstoff

1. Methylnitrosoharnstoff (MNH) erzeugte bei chronischer intravenöser Injektion an BD-Ratten selektiv und regelmäßig maligne Tumoren im Gehirn und Rückenmark. Das Ergebnis wird in vier aufeinanderfolgenden Versuchsserien bestätigt. Methylnitrosourethan, das die gleiche „Wirkform”, nämlich Diazomethan liefert, erzeugte dagegen unter den gleichen Bedingungen Lungenkrebs, den wir in den Versuchen mit MNH niemals beobachtet haben. Daher liegt eine echte Organotropie vor. 2. Die Dosis-Wirkungsbeziehungen ergaben eine ähnlich hohe Charakteristik, wie sie bei der Erzeugung anderer Tumoren beobachtet wurde. 3. Die chronische Vergiftung mit MNH führte zu schweren neurologischen Symptomen und zu einer Verkürzung der Lebensdauer. 4. Der Wirkungsmechanismus des MNH wird im molekularen Bereich auf der Grundlage einer Alkylierung von informationstragenden Nucleinsäuren diskutiert. Methylnitrosoharnstoff (MNH) erzeugte bei chronischer intravenöser Injektion an BD-Ratten selektiv und regelmäßig maligne Tumoren im Gehirn und Rückenmark. Das Ergebnis wird in vier aufeinanderfolgenden Versuchsserien bestätigt. Methylnitrosourethan, das die gleiche „Wirkform”, nämlich Diazomethan liefert, erzeugte dagegen unter den gleichen Bedingungen Lungenkrebs, den wir in den Versuchen mit MNH niemals beobachtet haben. Daher liegt eine echte Organotropie vor. Die Dosis-Wirkungsbeziehungen ergaben eine ähnlich hohe Charakteristik, wie sie bei der Erzeugung anderer Tumoren beobachtet wurde. Die chronische Vergiftung mit MNH führte zu schweren neurologischen Symptomen und zu einer Verkürzung der Lebensdauer. Der Wirkungsmechanismus des MNH wird im molekularen Bereich auf der Grundlage einer Alkylierung von informationstragenden Nucleinsäuren diskutiert. 1. After repeated intravenous injections in BD-strain rats, methyl-nitroso-urea (MNH) produced selectively and regularly malignant tumors in the brain and spinal cord. These results were confirmed in 4 consecutive experiments. Under the same experimental conditions, methyl-nitroso-urethane which yields the same “active form”, diazomethane, produced lung cancer which we never observed with MNH. An organotropic effect, therefore, has to be assumed. 2. The dose-response relationships proved to be as highly characteristic as observed in the production of other tumors (in other organs) by various carcinogens. 3. The chronic poisoning with methyl-nitroso-urea produced severe neurologic symptoms and shortened the life span of the experimental animals. 4. The mode of action of methyl-nitroso-urea on the molecular level is discussed on the basis of alkylation of nucleic acids and an irreversible change of their genetic information. After repeated intravenous injections in BD-strain rats, methyl-nitroso-urea (MNH) produced selectively and regularly malignant tumors in the brain and spinal cord. These results were confirmed in 4 consecutive experiments. Under the same experimental conditions, methyl-nitroso-urethane which yields the same “active form”, diazomethane, produced lung cancer which we never observed with MNH. An organotropic effect, therefore, has to be assumed. The dose-response relationships proved to be as highly characteristic as observed in the production of other tumors (in other organs) by various carcinogens. The chronic poisoning with methyl-nitroso-urea produced severe neurologic symptoms and shortened the life span of the experimental animals. The mode of action of methyl-nitroso-urea on the molecular level is discussed on the basis of alkylation of nucleic acids and an irreversible change of their genetic information.

N-NITROSO COMPOUNDS IN ORGANOTROPIC AND TRANSPLACENTAL CARCINOGENESIS*

For a proper judgment of the potential role of chemical substances in human carcinogenesis, it is essential to know whether cancer can be induced in every organ of experimental animals, and whether these neoplasias are comparable to the corresponding tumors in man. The answer to these questions requires systematic studies, in which the problem of specificity is fundamental. Organotropic effects (i.e., specific effects upon a certain organ) can best be attained with compounds that are inactive as such but that become activated by metabolic changes (“indirect” carcinogens). This applies to dimethylnitrosamine (Magee & Barnes, 1956), and similarly to the carcinogenic hydrazo-, azo-, or azoxyalkanes, and to l-aryl-3,3-dialkyltriazenes. The first experiments of Dutton and Heath (1956) showed that dimethylnitrosamine becomes demethylated enzymatically mainly in the liver, and leads to diazomethane as the active alkylating carcinogen. For biochemical reasons, however, we Came to the conclusion that the first step of activation is an enzymatic hydroxylation on an (alpha) aC-atom (Druckrey et al., 1961a). This should be possible in all dialkylnitrosamines possessing at least one disposable hydrogen atom in alpha position. The ac-hydroxyalkylnitrosamine then becomes dealkylated spontaneously to the corresponding monoalkylnitrosamine, which, by protonic change, yields the isomeric diazohydroxide, as explained in the formulas of FIGURE 1. Both these intermediates are extremely unstable and yield diazoalkane, diazotate, or alkyldiazonium, depending upon conditions. The latter is highly reactive. It can lead to diazotization, or decomposes rapidly to gaseous nitrogen and the respective alkyl-cation, which most probably is the ultimate “alkylating” carcinogen (Magee & Barnes, 1967). According to this “alkylation theory” of carcinogenesis, the activation of dialkylnitrosamines passes several steps, among which the initial aC-hydroxylation is the only enzymatic process. This, however, can lead to organospecific effects, as first shown with the liver carcinogen dimethylnitrosamine by Magee and Barnes (1956). In contrast to dialkylnitrosamines, the acylalkylnitrosamides react by heterolysis. Therefore, many of them are widely used in chemistry for the production of diazoalkanes and for alkylations. After heterolysis, the further degradation pathways are the same as with dialkylnitrosamines. Both groups represent the class of N-nitroso compounds.

Selektive Erzeugung von Blasenkrebs an Ratten durch Dibutyl- und N-Butyl-N-butanol(4)-nitrosamin

1. Dibutylnitrosamin, das nach oraler Gabe an Ratten mit etwa gleicher Häufigkeit Carcinome der Leber, Speiseröhre und Blase erzeugt, führte bei subcutaner Injektion (wöchentlich einmal 200 bzw. 400 mg/kg) nach 208 bzw. 334 Tagen bei allen Tieren zu Blasenkrebs. Die Ursache der organotropen Wirkung wird in einer endständigen Hydroxylierung eines Butyl-Restes vermutet. 2. Nach Injektion von 1000 mg Dibutylnitrosamin pro kg wurde im Urin mit der Dünnschichtchromatographie keine unveränderte Substanz gefunden. Wohl aber waren mehrere wasserlösliche Metaboliten mit eindeutiger Nitrosamin-Struktur nachweisbar. Ihre Konzentration war im Urin 10 bis 100fach höher als im Blut oder Serum. 3. Die Synthese von Butyl-butanol(4)-nitrosamin wird beschrieben die Substanz durch Elementaranalyse und physikalische Daten charakterisiert. 4. Butyl-butanol(4)-nitrosamin erzeugte bei täglicher Gabe von 20 bzw. 40 mg/kg Körpergewicht im Trinkwasser nach einer mittleren Induktionszeit von 280 Tagen bei allen überlebenden Ratten ausschließlich Carcinome der Harnblase. 5. Die biochemischen Grundlagen und die Bedeutung der endständigen Hydroxylierung für die organotrope Wirkung des Nitrosamins werden diskutiert. Dibutylnitrosamin, das nach oraler Gabe an Ratten mit etwa gleicher Häufigkeit Carcinome der Leber, Speiseröhre und Blase erzeugt, führte bei subcutaner Injektion (wöchentlich einmal 200 bzw. 400 mg/kg) nach 208 bzw. 334 Tagen bei allen Tieren zu Blasenkrebs. Die Ursache der organotropen Wirkung wird in einer endständigen Hydroxylierung eines Butyl-Restes vermutet. Nach Injektion von 1000 mg Dibutylnitrosamin pro kg wurde im Urin mit der Dünnschichtchromatographie keine unveränderte Substanz gefunden. Wohl aber waren mehrere wasserlösliche Metaboliten mit eindeutiger Nitrosamin-Struktur nachweisbar. Ihre Konzentration war im Urin 10 bis 100fach höher als im Blut oder Serum. Die Synthese von Butyl-butanol(4)-nitrosamin wird beschrieben die Substanz durch Elementaranalyse und physikalische Daten charakterisiert. Butyl-butanol(4)-nitrosamin erzeugte bei täglicher Gabe von 20 bzw. 40 mg/kg Körpergewicht im Trinkwasser nach einer mittleren Induktionszeit von 280 Tagen bei allen überlebenden Ratten ausschließlich Carcinome der Harnblase. Die biochemischen Grundlagen und die Bedeutung der endständigen Hydroxylierung für die organotrope Wirkung des Nitrosamins werden diskutiert. 1) Dibutylnitrosamine, which after oral administration in rats induced carcinomas of either the liver, esophagus, or bladder with equal frequency, produced carcinomas of the urinary bladder in all treated animals when given by subcutaneous injections. Presumably this organotropic effect is due to a terminal hydroxylation of one butyl-group. 2) After injection of 1000 mg dibutylnitrosamine per kg body weight no unchanged substance was detected in the urine as tested by thin-layer-chromatography. However, several water soluble metabolites with nitrosamine-structure were found, their concentration in the urine being 10 to 100 fold higher than in blood or serum. 3) The synthesis of 4-hydroxybutyl-butylnitrosamine is described and the substance characterized by elementary analysis and physical data. 4) 4-hydroxybutyl-butylnitrosamine, given at a daily dosage of 20 and 40 mg/kg b. w. respectively in the drinking water of BD-strain rats produced exclusively squamous epithelium carcinomas of the urinary bladder in all animals. The median induction time at the lower dosage was 280 days. 5) The biochemical mechanism and the importance of the terminal hydroxylation for the organotropic effect of the nitrosamine are discussed. Dibutylnitrosamine, which after oral administration in rats induced carcinomas of either the liver, esophagus, or bladder with equal frequency, produced carcinomas of the urinary bladder in all treated animals when given by subcutaneous injections. Presumably this organotropic effect is due to a terminal hydroxylation of one butyl-group. After injection of 1000 mg dibutylnitrosamine per kg body weight no unchanged substance was detected in the urine as tested by thin-layer-chromatography. However, several water soluble metabolites with nitrosamine-structure were found, their concentration in the urine being 10 to 100 fold higher than in blood or serum. The synthesis of 4-hydroxybutyl-butylnitrosamine is described and the substance characterized by elementary analysis and physical data. 4-hydroxybutyl-butylnitrosamine, given at a daily dosage of 20 and 40 mg/kg b. w. respectively in the drinking water of BD-strain rats produced exclusively squamous epithelium carcinomas of the urinary bladder in all animals. The median induction time at the lower dosage was 280 days. The biochemical mechanism and the importance of the terminal hydroxylation for the organotropic effect of the nitrosamine are discussed.

Erzeugung von Krebs durch eine einmalige Dosis von Methylnitroso-Harnstoff und verschiedenen Dialkylnitrosaminen an Ratten

Nach früheren Ergebnissen wächst die carcinogene Wirkung bei täglicher Gabe konstanter Dosen etwa mit dem Quadrat der Induktionszeit an, entspricht also einem beschleunigten Vorgang. Danach müßte Krebs auch durch eine einzige Dosis eines kurzlebigen Carcinogens erzeugt werden können. 16 BD-Ratten erhielten eine einmalige intravenöse Injektion von 70 bzw. 100 mg/kg N-Methyl-N-nitroso-Harnstoff. Nach einer mittleren Latenzzeit von 320±40 Tagen starben alle Tiere mit Tumoren, 12 von ihnen hatten bösartige Geschwülste zum Teil in mehreren Organen, meist in den Nieren, im Vormagen und Darm. Eine Ratte zeigte ein Sarkom des Gehirns. Ferner wurden nach einmaliger Gabe von Dimethyl-, Methylvinyl-, Diäthyl-, Äthyläthanol- und Äthylbutyl-nitrosamin sowie von N-Nitroso-morpholin in hoher Dosis (oral bzw. Inhalation) bei 15 Ratten Carcinome der Nieren, der Leber, Speiseröhre, der Ovarien und Nasen-Nebenhöhlen beobachtet. Die mitgeteilten Ergebnisse warnen zu äußerster Vorsicht im Umgang mit Nitrosamiden und anderen Diazoalkane-liefernden Substanzen. As learned from earlier results, the carcinogenic effect of daily administered, uniform doses increases with about the square of the induction time; this represents an accelerated process. Accordingly, it should be possible to induce cancer by means of a single dose of a short-living carcinogen. Sixteen BD rats received a single intravenous injection of 70–100 mgm/kg of N-methyl-N-nitroso-urea. After an average latency period of 320±40 days all animals died with tumors. Twelve of them had malignant tumors, some in several organs with most in the kidneys, forestomac, and intestine. One rat had a sarcoma of the brain. In addition, following single doses of di-methyl-nitrosamine (or the methylvinyl-, di-ethyl-, ethyl ethanol-, and ethylbutyl nitrosamine compounds), and N-nitroso-morpholin in higher doses (oral or inhalation) in 15 rats carcinoma of the kidneys, the liver, esophagus, ovary, and nasal sinuses were observed. The results reported serve as a warning to use nitrosamides and other diazoalkan-producing substances with the utmost care.

Cancerogene alkylierende Substanzen@@@Cancerogenic alkylating substances. III. Alkyl-halogenides,-sulfates,-sulfonates and strained heterocyclic compounds: III. Alkyl-halogenide,-sulfate,-sulfonate und ringgespannte Heterocyclen

Twelve direct alkylating substances, which were selected according to their chemical reactivity against 4-nitrobenzyl-4-pyridine (NBP) or their practical use, were tested for cancerogenic activity in 535 BD-strain rats. Subcutaneous injections once a week of methyl iodide, benzylchloride, dimethyl- and diethyl-sulfate, methyl methanesulfonate, p-toluenesulfonic acid methylester, and trimethylene oxide respectively produced local sarcomas, the yield corresponding to dosage. With di-n-butylsulfate, p-toluenesulfonic acid ethylester and ethylene sulfide only a few tumours were observed. Veratryl chloride and p-toluenesulfonic acid n-butylester were not cancerogenic. When given by oral route or by intravenous injections, even dimethyl- and diethyl sulfate were inactive. Inhalation of dimethyl sulfate vapours, 3 and 10 ppm respectively for one hour five times per week, however, produced squameous carcinomas of the nascal cavity or neurogenic tumours in 8 out of 27 exposed rats. In transplacental experiments one single dose of dimethyl- and diethyl-sulfate respectively was injected to pregnant rats at the 15 th day of gestation. Seven out of 59, and 2 out of 30 rats of the offspring developed malignant tumours, mostly of the nervous system. Zwölf direkt alkylierende Substanzen, die nach ihrer chemischen Reaktivität gegenüber 4-Nitrobenzyl-4-pyridin (NBP) oder nach ihrer praktischen Bedeutung ausgewählt waren, wurden auf cancerogene Wirkung an insgesamt 535 BD-Ratten geprüft. Subcutane Injektionen einmal wöchentlich von Methyljodid, Benzylchlorid, Dimethyl- und Diäthylsulfat, Methylmethansulfonat, p-Toluolsulfonsäure-methylester sowie von Trimethylenoxid erzeugten lokale Sarkome. Die Ausbeuten entsprachen der Dosierung. Mit Di-n-butylsulfat, p-Toluolsulfonsäure-äthylester und Äthylensulfid wirden nur wenige Tumoren beobachtet. Veratrylchlorid und p-Toluolsulfonsäure-n-butylester waren nicht cancerogen. Bei oraler Gabe oder intravenöser Injektion erwiesen sich selbst Dimethyl- und Diäthylsulfat als praktisch inaktiv. Die Inhalation von Dimethylsulfat-Dämpfen mit 3 bzw. 10 ppm für jeweils eine Stunde an 5 Wochentagen führte dagegen bei 8 von 27 Ratten zu Plattenepithelcarcinomen der Nasenhöhle oder zu neurogenen Malignomen. In transplacentaren Versuchen erhielten schwangere Ratten am 15. Tage nach dem Coitus eine einmalige Injektion von Dimethyl- bzw. Diäthylsulfat. Sieben von 59 bzw. 2 von 30 Nachkommen, entwickelten maligne Tumoren, meist im Nervensystem.

Erzeugung neurogener Malignome durch einmalige Gabe von Äthyl-nitrosoharnstoff (ÄNH) an neugeborene und junge BD IX-Ratten

Ratten im Alter von einem, bzw. von 10 und 30 Tagen erhielten eine einmalige Dosis ANH von 5 bis zu 80 mg/kg Korpergewicht. 242 von 296 behandelten Ratten starben spater an malignen und meist multiplen Tumoren des Nervensystems. Geschwulste des Gehirns, Ependymome, Oligodendrogliome, Astrocytome und Mischgliome wurden in 144 Fallen beobachtet, des Ruckenmarks bei 70, von Hirnnerven bei 89 und des PNS bei 140 Ratten. 9 Ratten hatten Herz-Tumoren, die in 7 Fallen als maligne Neurinome klassifiziert wurden.—In allen 3 Altersgruppen ergaben sich klare Dosis-Wirkungs-Beziehungen. Die Empfindlichkeit des Nervensystems gegen das carcinogene ANH, beurteilt nach der Tumor-Ausbeute und der Lange der Latenzzeit in den einzelnen Dosierungsgruppen nahm wahrend des ersten Monats auf etwa den zehnten Teil ab. Auf der anderen Seite stieg die Haufigkeit von Nephroblastomen mit dem Alter bei der Behandlung und der Dosis. Da AHN nach einmaliger subcutaner Injektion von 20 mg/kg an neugeborene oder 10 Tage alte Ratten in praktisch allen Fallen zu malignen Tumoren des Nervensystems fuhrte, stellt dies ein sehr einfaches Modell dar fur morphogenetische, biochemische und immunologische Untersuchungen in der Neurooncologie.Rats at the age of one, 10 and 30 days received one single dose of ENU ranging from 5 to 80 mg per kg body weight. Out of 296 rats treated 242 later died from malignant and multiple tumors of the nervous system. Brain tumors, ependymomas, oligodendrogliomas, astrocytomas, and mixed gliomas were observed in 144 animals, malignant tumors of the spinal cord in 70, of the cranial nerves in 89, and of the PNS in 140 rats. Nine rats died from tumors of the heart, 7 of which we classified as malignant neurinomas. — In all three age groups clear dose-response relationships were obtained. The sensitivity of the nervous system to the carcinogenic ENU, judged by the tumor yield and the length of the latent period in the respective dosage groups, decreased to about a tenth within the first month after birth. On the other hand, the incidence of nephroblastomas increased with the age at treatment and the dose. Since ENU after a single subcutaneous injection of 20 mg per kg to newborn or 10 days old rats produced almost a 100% yield of malignant tumors of the nervous system, it offers a simple model for morphogenetic, biochemical or immunological studies in neurooncology. Ratten im Alter von einem, bzw. von 10 und 30 Tagen erhielten eine einmalige Dosis ÄNH von 5 bis zu 80 mg/kg Körpergewicht. 242 von 296 behandelten Ratten starben später an malignen und meist multiplen Tumoren des Nervensystems. Geschwülste des Gehirns, Ependymome, Oligodendrogliome, Astrocytome und Mischgliome wurden in 144 Fällen beobachtet, des Rückenmarks bei 70, von Hirnnerven bei 89 und des PNS bei 140 Ratten. 9 Ratten hatten Herz-Tumoren, die in 7 Fällen als maligne Neurinome klassifiziert wurden.—In allen 3 Altersgruppen ergaben sich klare Dosis-Wirkungs-Beziehungen. Die Empfindlichkeit des Nervensystems gegen das carcinogene ÄNH, beurteilt nach der Tumor-Ausbeute und der Länge der Latenzzeit in den einzelnen Dosierungsgruppen nahm während des ersten Monats auf etwa den zehnten Teil ab. Auf der anderen Seite stieg die Häufigkeit von Nephroblastomen mit dem Alter bei der Behandlung und der Dosis. Da ÄHN nach einmaliger subcutaner Injektion von 20 mg/kg an neugeborene oder 10 Tage alte Ratten in praktisch allen Fällen zu malignen Tumoren des Nervensystems führte, stellt dies ein sehr einfaches Modell dar für morphogenetische, biochemische und immunologische Untersuchungen in der Neurooncologie.

Zur Erzeugung subcutaner Sarkome an Ratten

Vier chemisch verschiedenartige Acyl-alkyl-nitrosamide wurden synthetisiert und nach Prüfung ihrer alkylierenden Eigenschaften bei wiederholter subcutaner Injektion an BD-Ratten auf carcinogene Wirkung untersucht. Alle Substanzen erzeugten nach 200–400 Tagen bei 72 von 74 Ratten in gleicher Weise Sarkome an der Injektionsstelle, z. T. mit Metastasen im Mediastinum, in den Lungen und Nieren. In je einem Falle wurde zusätzlich ein Carcinom in der Lunge und Leber beobachtet. Die quantitative Auswertung ergab für das Auftreten der Tumoren eine Normalverteilung. Im Gegensatz dazu hatten mehrere Dialkylnitrosamine in vorangegangenen Versuchen bei subcutaner Injektion keine lokalen Sarkome, sondern selektiv in bestimmten inneren Organen (Lunge, Speiseröhre, Leber, Blase oder Nasenhöhle) Tumoren erzeugt. Auf der Grundlage eigener und fremder experimenteller Ergebnisse wird die umstrittene Bedeutung der Erzeugung von lokalen Sarkomen an der Injektionsstelle kritisch begründet. Four chemically different acyl-alkyl-nitrosamides have been synthesized, and after testing their alkylating properties, have been investigated for carcinogenic activity by repeated subcutaneous injections in BD-strains of rats. In 72 out of 74 rats all substances produced sarcomas at the site of injection after 200 to 400 days, with some metastasizing into the mediastinum, lungs and kidneys. In addition, one case each of a primary carcinoma of the lung and the liver has been observed. The quantitative evaluation yielded a normal distribution for the respective times of tumour appearance. In contrast to this, as previous experiments showed, several dialkylnitrosamines did not produce any local sarcomas after subcutaneous injection, but selectively caused tumors to develop in certain remote organs as the lungs, esophagus, liver, bladder, and nasal cavity. On the basis of our own and other experimental results, the controversial problem of the production of subcutaneous sarcomas at the site of repeated injections is critically discussed.Vier chemisch verschiedenartige Acyl-alkyl-nitrosamide wurden synthetisiert und nach Prufung ihrer alkylierenden Eigenschaften bei wiederholter subcutaner Injektion an BD-Ratten auf carcinogene Wirkung untersucht. Alle Substanzen erzeugten nach 200–400 Tagen bei 72 von 74 Ratten in gleicher Weise Sarkome an der Injektionsstelle, z. T. mit Metastasen im Mediastinum, in den Lungen und Nieren. In je einem Falle wurde zusatzlich ein Carcinom in der Lunge und Leber beobachtet. Die quantitative Auswertung ergab fur das Auftreten der Tumoren eine Normalverteilung. Im Gegensatz dazu hatten mehrere Dialkylnitrosamine in vorangegangenen Versuchen bei subcutaner Injektion keine lokalen Sarkome, sondern selektiv in bestimmten inneren Organen (Lunge, Speiserohre, Leber, Blase oder Nasenhohle) Tumoren erzeugt. Auf der Grundlage eigener und fremder experimenteller Ergebnisse wird die umstrittene Bedeutung der Erzeugung von lokalen Sarkomen an der Injektionsstelle kritisch begrundet.

Neurotrope carcinogene Wirkung von Phenyl-dimethyl-triazen an Ratten

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