S. Lemoine

GSK-3β at the crossroads in the signalling of heart preconditioning: implication of mTOR and Wnt pathways

AIMSnIschaemic preconditioning (IPC) protects the heart against prolonged lethal ischaemia through a signalling cascade involving Akt, glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β), and mitochondrial ATP-sensitive potassium channels (mitoK(ATP)). We previously demonstrated the involvement of the Wnt pathway in IPC in vivo via GSK-3β. A downstream target might be mammalian target of rapamycin (mTOR) since Wnt can impair tuberous sclerosis complex-2 (TSC2) phosphorylation by inhibiting GSK-3β. Here, we investigate whether the mTOR pathway is involved in cardioprotection.nnnMETHODS AND RESULTSnIsolated-perfused mouse hearts were subjected to IPC via four cycles of ischaemia/reperfusion or pharmacological preconditioning (PPC) by diazoxide, a selective mitoK(ATP) activator. IPC, like PPC, induced an inhibition/phosphorylation of GSK-3β through Akt activation. Preconditioning also induced phosphorylation of mTOR, p70S6K, and 4E-BP1 that correlated with a significant reduction in infarct size after 40-min ischaemia and 120-min reperfusion when compared with non-preconditioned controls. Preconditioning was impaired in GSK3 knock-in mice. In transgenic mice hearts overexpressing secreted frizzled protein 1 (sFRP1, a Wnt/Frz antagonist), GSK-3β phosphorylation, mTOR activation, and cardioprotection were impaired. Cardioprotection and its signalling were also inhibited by rapamycin (an mTOR inhibitor), 5-HD (a mitoK(ATP) blocker), and N-(2-mercaptopropionyl) glycine (MPG) as a reactive oxygen species (ROS) scavenger.nnnCONCLUSIONSnWe propose that the preconditioning signalling pathway involving an amplification loop results in a downregulation of GSK-3β and a constant opening of mitoK(ATP) with ROS generation to activate the mTOR pathway and induce cardioprotection. The disruption of the Wnt/Frz pathway by sFRP1 modulates this loop, inducing GSK-3β activation. This study provides evidence that cardioprotection involves both a pro-survival mTOR pathway and a developmental Wnt pathway targeting GSK-3β.

Performances of creatinine-based glomerular filtration rate estimating equations in simultaneous pancreas-kidney transplant recipients: a single center cohort study

Estimating glomerular filtration rate (GFR) is important for clinical management and research studies in simultaneous pancreas‐kidney transplantation (SPK) recipients. No study has specifically investigated the reliability of recent creatinine–based GFR estimating equations in this singular population. We assessed the performances of CKD‐EPI, MDRD, Schwartz‐2009, Schwartz‐Lyon, Lund‐Malmo and Full Age Spectrum equations for estimating GFR after SPK. 126 patients were included. GFR was measured by a reference method (mGFR) one year after SPK and estimated with the different equations from a standardized measure of serum creatinine. Relative bias, precisions, 10% and 30% accuracies (P30) were used to determine equations reliability. Ages ranged from 29 to 58. Mean mGFR was 56.3 ± 13.3 [23.6–92.5] ml/min/1.73 m2. In the whole population, P30 of the CKD‐EPI and MDRD equations were 42% (38.0; 46.0) and 65% (61.5; 69) respectively. As compared to the other equations, the Schwartz‐Lyon equation was significantly more accurate (P30 = 86.0% [83.5–88.0], P < 0.01) and less biased (1.13 [1.06–1.19], P < 0.01). Conclusions were similar whatever the age class (<40 or ≥40) and mGFR level (<60 or ≥60 ml/min/1.73 m2). This study suggests that the CKD‐EPI and MDRD equations have poor performances in SPK recipients and that the Schwartz‐Lyon equation is a reliable alternative.

Intérêt de la mesure du DFG et prévalence de la maladie rénale chez les patients éligibles à une greffe

Introduction La greffe concerne pres de 4000xa0patients atteints de pneumopathies avancees. L’objectif de notre etude est d’evaluer la perte de fonction renale apres une greffe pulmonaire. Patients et methodes Tous les patients greffes pulmonaires au CHU de Lyon de janvier 2012xa0a avril 2016xa0ont ete etudies retrospectivement. Une mesure de la filtration glomerulaire (mDFG) par clairance de l’Inuline ou de l’Iohexol en pre- et/ou post-greffe pulmonaire etait realisee. L’estimation du debit de filtration glomerulaire (eDFG) se faisait par l’equation du CKD-EPI. Resultats Cent onze greffes pulmonaires ont eu lieu de janvier 2012xa0a avril 2016xa0dont 91xa0patients ont beneficie d’une mDFG lors de leur bilan pre-transplantation. Parmi ces patients, 13xa0sont decedes durant le suivi, 28xa0ont beneficies d’un mDFG apres 1xa0ou 2xa0ans de transplantation pulmonaire et 6xa0patients etaient en hemodialyse en post-greffe. Le mDFG moyen avant greffe etait de 106xa0et apres de 58xa0mL/min/1,73xa0m2 (pxa0 xa03) avant la greffe et 66xa0% en post-greffe. On notait une difference significative entre l’eDFG et le mDFG uniquement pour l’estimation du DFG en pre-greffe (16xa0±xa06xa0mL/min/1,73xa0m2, pxa0 xa03xa0en post-greffe etait plus eleve chez les patients presentant un mDFG inferieur a 90xa0en pre-greffe (RRxa0=xa02,1xa0; IC95xa0% 1,2–3,6). Les patients ayant une MRC hemodialysee avaient un mDFG pre-greffe significativement plus bas que les patients ayant une MRC de tout autre stade (74xa0±xa07xa0vs. 108xa0±xa05xa0mL/min/1,73xa0m2, pxa0 Discussion La perte de fonction renale apres greffe pulmonaire est majeure puisque mesuree en moyenne a 48xa0mL/min/1,73xa0m2. Du fait d’un faible effectif, il nous est impossible d’en identifier des facteurs de risques clairs. Ce travail confirme neanmoins l’importante difference entre le mDFG et le eDFG en pre-transplantation et suggere la realisation d’une mesure chez les patients en attente de greffe. En effet, la presence d’un mDFG inferieur a 90xa0expose a un risque de developper une MRC significative. Conclusion La prevalence de la MRC est importante chez les greffes pulmonaires. Les patients eligibles a ce traitement presentant un mDFG inferieur a 90xa0mL/min/1,73xa0m2xa0doivent etre particulierement surveilles sur le plan de la fonction renale.

Modélisation des transferts de phosphore pendant l’hémodialyse

Chronic kidney disease causes hyperphosphatemia, which is associated with increased cardiovascular risk and mortality. In patients with end-stage renal disease, haemodialysis allows the control of hyperphosphatemia. During a 4-h haemodialysis session, between 600xa0and 700mg of phosphate are extracted from the plasma, whereas the latter contains only 90mg of inorganic phosphate. The precise origin of phosphates remains unknown. The modelling of phosphorus transfers allows to predict the outcome after changes in dialysis prescription (duration, frequency) with simple two-compartment models and to describe the transfers between the different body compartments with more complex models. Work using 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy performed in animals showed an increase in intracellular phosphate concentration and a decrease in intracellular ATP during a haemodialysis session suggesting an intracellular origin of phosphates.

Évaluation de la fonction rénale chez les obèses par la cystatine C

Introduction Des resultats recents suggerent que les valeurs de cystatine C sont plus elevees chez le sujet obese. L’evaluation du debit de filtration glomerulaire (DFG) a partir de la cystatine C pourrait donc sous-estimer la maladie renale chronique chez ce type de patient. L’objectif de cette etude est d’evaluer la relation entre cystatine C et composition corporelle et d’evaluer la performance des equations basees sur la cystatine C dans une population de patients en surpoids ou obeses. Patients et methodes Une mesure du DFG par inuline ou iohexol (mDFG), un dosage de la cystatine C et une mesure de la composition corporelle par impedancemetrie ont ete realises chez 140 patients ayant un IMCxa0>xa025xa0kg/m2. Le DFG a egalement ete estime par les equations derivees de la creatinine (eDFGCKD-EPI) ou cystatine (eDFGcyst) ou (eDFGcyst-creat). Les biais moyens (mDFG–eDFG) et performance globale (P30) ont ete calcules pour chacune de ces equations. Resultats Dans notre cohorte, 35xa0% des patients sont en surpoids, 23xa0% ont un IMCxa0>xa035xa0kg/m2. Le mDFG est a 62xa0±xa025xa0mL/min, le eDFGCKD-EPI a 65xa0±xa026, eDFGcyst 66xa0±xa025 et eDFGcyst-creat 64xa0±27xa0mL/min/1,73xa0m2. EDFGcyst est significativement plus elevee par rapport au mGFR, pxa0=xa00,03. Les biais sont a −2,1xa0±xa012xa0; −6,6xa0±xa018 et −2,5xa0±17xa0mL/min pour eDFGCKD-EPI, eDFGcyst et eDFGcyst-creat respectivement vs mGFR. Les P30 sont a 87, 75xa0% (pxa0 xa060xa0mL/min, pxa0=xa00,003 vs pxa0=xa00,3 pour le groupe DFGxa0 Discussion et conclusion Les formules utilisant la cystatine C ne sont pas plus performantes par rapport a l’estimateur classique de fonction renale par la formule CKD-EPI. La cystatine C n’est pas correlee avec la masse grasse chez les patients insuffisants renaux.