Thomas Wichter

Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy Need for an International Registry

Arrhythmogenic right ventricular (RV) dysplasia/cardiomyopathy (ARVD/C) is a heart muscle disease characterized by peculiar RV involvement and electrical instability that precipitates ventricular arrhythmias and sudden death. The purpose of the present consensus report of the Study Group on ARVD/C of the Working Groups on Myocardial and Pericardial Disease and Arrhythmias of the European Society of Cardiology and of the Scientific Council on Cardiomyopathies of the World Heart Federation is to review the considerable progress in our understanding of the etiopathogenesis, morbid anatomy, and clinical presentation of ARVD/C since it first was described in 1977. The present article focuses on important but still unanswered issues, mostly regarding risk stratification, clinical outcome, and management of affected patients. Because ARVD/C is relatively uncommon and any one center may have experience with only a few patients, an international registry is being established to accumulate information and enhance the numbers of patients that can be analyzed and thus answer pending questions. The registry also will facilitate pathological, molecular, and genetics research on the causes and pathogenesis of the ARVD/C. Furthermore, availability of an international database will enhance awareness of this largely unrecognized condition among the medical community. Physicians are encouraged to enroll patients in the International Registry of ARVD/C. (Circulation. 2000;101:e101-e106.)

Cardiac sympathetic innervation in patients with idiopathic right ventricular outflow tract tachycardia.

OBJECTIVES This study investigated the neuronal reuptake of norepinephrine (uptake-1) and the beta-adrenoceptor density in patients with idiopathic right ventricular outflow tract tachycardia (RVO-VT). BACKGROUND Clinical findings, such as the inducibility of ventricular tachycardia by stress or catecholamine infusion, and the therapeutic efficacy of antiarrhythmic drugs with antiadrenergic properties suggest abnormalities of cardiac sympathetic innervation in patients with idiopathic RVO-VT. METHODS Eight patients with idiopathic RVO-VT and a total of 29 age-matched control subjects were investigated by positron emission tomography using [11C]hydroxyephedrine (HED) (volume of distribution of [11C]HED) to assess presynaptic norepinephrine reuptake; [11C]CGP 12177 (maximal binding capacity of [11C]CGP 12177) to measure postsynaptic beta-adrenoceptor density; and oxygen-15-labeled water for quantification of myocardial blood flow (MBF). RESULTS Both myocardial catecholamine reuptake and beta-adrenoceptor density were significantly reduced in patients with idiopathic RVO-VT. The volume of distribution of [11C]HED in patients with RVO-VT was (mean +/- SD) 41.0 +/- 13.5 versus 71.0 +/- 18.8 ml/g in control subjects (p < 0.002). The maximal binding capacity of the beta-adrenoceptor antagonist [11C] CGP 12177 was 6.8 +/- 1.2 pmol/g in patients with RVO-VT versus 10.2 +/- 2.9 pmol/g in control subjects (p < 0.004). There were no significant differences in MBF at rest (0.98 +/- 0.14 vs. 0.97 +/- 0.24 ml/min per g, p = NS) between patients with RVO-VT and control subjects. CONCLUSIONS The findings of the present study suggest that myocardial beta-adrenoceptor downregulation in patients with RVO-VT occurs subsequently to increased local synaptic catecholamine levels caused by impaired catecholamine reuptake.

Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy

Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a major cause of sudden cardiac death and ventricular tachyarrhythmias in young, apparently healthy individuals and athletes. Myocardial atrophy with subsequent fibrofatty replacement predominantly affects right ventricular myocardium and results in global and regional dysfunction as well as areas of slow conduction and dispersion of refractoriness which are prerequisites for reentrant ventricular tachyarrhythmias.Patients affected with ARVC should be excluded from competitive sports and vigorous training. To provide optimal treatment, a detailed diagnostic evaluation and risk stratification are mandatory. Tailored treatment strategies aim at the suppression or effective termination of recurrent ventricular tachyarrhythmias and prevention of sudden death by antiarrhythmic drug therapy, catheter ablation, or implantation of a cardioverter defibrillator (ICD).Antiarrhythmic drugs may be used as a stand-alone treatment to suppress ventricular tachycardia (VT) recurrences in patients with ARVC and low risk of sudden death. Sotalol (preferred) or amiodarone in combination with β-blockers showed the highest efficacy rates. In patients at higher risk, an ICD should be implanted and antiarrhythmic drugs be used only as an adjunct to prevent or suppress frequent VT recurrences and ICD discharges.Catheter ablation using conventional or electroanatomic mapping techniques yields good acute results for eliminating the targeted arrhythmia substrate. However, during the progressive long-term course of ARVC, VT recurrences from new arrhythmia foci are frequent and therefore limit the curative value of catheter ablation. In patients with frequent VT recurrences and ICD discharges, however, catheter ablation plays an important role as a palliative and adjunctive treatment option for arrhythmia suppression.ICD therapy has been increasingly used for secondary and also primary prevention of sudden death in patients with ARVC. In secondary prevention, the ICD has shown to improve the long-term prognosis of patients at high risk of sudden death by effective termination of life-threatening recurrences of ventricular tachyarrhythmias. However, adequate lead placement may be difficult and lead-related complications during long-term follow-up must be taken into account. The role of ICD therapy for primary prevention of sudden death in ARVC is not yet adequately defined.Ongoing international registries will provide important additional data to improve risk stratification and refine treatment algorithms in order to select the best individual treatment for arrhythmia suppression and prevention of sudden death in patients with ARVC.ZusammenfassungDie arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist eine wesentliche Ursache ventrikulärer Tachyarrhythmien und plötzlicher Herztodesfälle bei jungen, scheinbar herzgesunden Patienten und Sportlern. Durch regionale Atrophie vorwiegend rechtsventrikulären Myokards und nachfolgenden Ersatz durch Fett- und Bindegewebe kommt es neben globalen oder regionalen Funktionsstörungen zu lokaler Verzögerung der Erregungsleitung und Dispersion der Refraktärzeiten des rechten Ventrikels, die eine Grundlage für Reentrymechanismen sind und damit zu den klinisch im Vordergrund stehenden ventrikulären Tachykardien (VT) führen.Patienten mit ARVC sollten vom Leistungssport ausgeschlossen werden und systematisches Training sowie starke körperliche Belastungen vermeiden. Eine detaillierte Diagnostik und Risikostratifikation sind entscheidend für die Planung einer individuellen Therapiestrategie, welche die Behandlung ventrikulärer Arrhythmien und die Prävention des plötzlichen Herztodes zum Ziel hat. Hierzu stehen die antiarrhythmische Pharmakotherapie, die Katheterablation und die Implantation eines Kardioverter-Defibrillators (ICD) zur Verfügung.Bei Patienten mit ARVC und geringem Risiko für plötzlichen Herztod können primär Antiarrhythmika zur Suppres sion ventrikulärer Arrhythmien eingesetzt werden, wobei Sotalol oder Amiodaron in Kombination mit β-Blockern die höchsten Effektivitätsraten aufweisen. Bei Patienten mit hohem Risiko sollte dagegen ein Schutz durch ICD-Implantation erfolgen und eine antiarrhythmische Therapie nur adjuvant zur Suppression häufiger VT-Rezidive eingesetzt werden.Die Katheterablation von VT mit konventionellen und/oder elektroanatomischen Mapping-Techniken liefert bei Patienten mit ARVC gute Akutergebnisse hinsichtlich der Elimination des behandelten Arrhythmiesubstrats. Im Langzeitverlauf kommt es durch die fortschreitende Grunderkrankung jedoch häufig zu VT-Rezidiven aus neu entstehenden Substraten, so dass der kurative Wert der Katheterablation deutlich eingeschränkt ist. Unter palliativen Gesichtspunkten ist die Katheterablation jedoch insbesondere bei Patienten mit häufigen VT-Rezidiven und ICD-Schocks von großem Wert.Bei Patienten mit ARVC und hohem Risiko für plötzlichen Herztod führt die ICD-Therapie zu einer deutlichen Verbesserung der Langzeitprognose, da häufig auftretende lebensbedrohliche VT-Rezidive sicher erkannt und beendet werden. Die Platzierung der rechtsventrikulären Elektrode kann sich jedoch schwierig gestalten. Zudem muss die vor allem elektrodenbezogene Komplikationsrate der ICD-Therapie im Langzeitverlauf bei dem jungen Kollektiv mit ARVC berücksichtigt werden. Die Rolle der ICD-Therapie in der Primärprävention des plötzlichen Herztodes ist bei Patienten mit ARVC bislang nur unzureichend untersucht.Laufende internationale multizentrische Register werden in den kommenden Jahren weitere wichtige Daten zur Risikostratifikation und Therapieeffektivität liefern, so dass erwartet wird, dass derzeit empfohlene Algorithmen zur Behandlung der Arrhythmien und Prävention des plötzlichen Herztodes weiter verbessert werden können.

Clinical evaluation of no-carrier-added meta-[123I]iodobenzylguanidine for myocardial scintigraphy.

Abstract. In clinical and research studies, images obtained using carrier-added meta-[123I]iodobenzylguanidine (c.a. [123I]MIBG) have shown quite variable quality, with varying levels of uptake in lung, liver and mediastinum; this is a significant problem for quantification of the myocardial uptake by means of region ratios. First experimental and preliminary human data in respect of no-carrier-added (n.c.a.) [123I]MIBG are indicative of improved imaging quality. The aim of the present study was to evaluate the clinical value of myocardial scintigraphy with n.c.a. [123I]MIBG in patients with tachyarrhythmias. The study population comprised 24 patients with tachyarrhythmogenic diseases routinely studied by cardiac single-photon emission tomography (SPET) with [123I]MIBG. Twelve of the 24 patients were studied with c.a. [123I]MIBG (seven females and five males; mean age 42±13 years, range 20–60 years), whereas the other 12 were studied with n.c.a. [123I]MIBG (ten females, two males; mean age 41±11 years, range 18–60 years, P=NS). For quantification of the specific uptake in the different organs, count ratios were calculated on SPET images acquired 4 h p.i. Visual analysis of all [123I]MIBG scans showed improved image quality (improved contrast between heart and neighbouring organs) in n.c.a. studies as compared with c.a. studies. A significantly higher heart/left atrial blood ratio was found in the n.c.a. studies as compared with the c.a. studies (10.3±3.2 vs 5.3±1.3, P=0.0003); furthermore, significantly higher heart/lung and heart/liver ratios (2.5±0.6 vs 1.5±0.3, P=0.0002, and 0.8±0.2 vs 0.6±0.1, P=0.0006, respectively) were obtained in the c.a. studies, whereas lung/left atrial blood and liver/left atrial blood ratios showed no significant differences (4.2±1.3 vs 3.6±1.1, P=0.39, and 13.7±5.2 vs 9.6±2.2, P=0.21, respectively). In conclusion, the use of n.c.a. [123I]MIBG yields a significantly higher myocardial uptake associated with improvement in contrast between the heart and neighbouring organs and is therefore superior to the commercially available c.a. [123I]MIBG for use in clinical and research studies of the myocardial presynaptic sympathetic nervous system. Furthermore, our data indicate that for quantification the use of a left atrial blood reference region of interest, which is only available on SPET studies, is to be recommended.

Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy

Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is an inherited cardiomyopathy accounting for life-threatening ventricular tachyarrhythmias and sudden death in young individuals and athletes. Over the past years, mutations in desmosomal genes have been identified as disease-causative. However, genetic heterogeneity and variable phenotypic expression alongside with diverse disease progression still render the evaluation of its prognostic implication difficult. ARVC was initially entered into the canon of cardiomyopathies of the World Health Organization in 1995, and international efforts have resulted in the 2010 modified diagnostic criteria for ARVC. Despite all additional insights into pathophysiology, clinical management, and modern risk stratification, under-/misdiagnosing of ARVC remains a problem and hampers reliable statements on the incidence, prevalence, and natural course of the disease.This review provides a comprehensive overview of the current literature on the pathogenesis, diagnosis, treatment, and prognosis of ARVC and sheds some light on potential new developments in these areas.ZusammenfassungDie arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie ist eine vererbbare Herzmuskelerkrankung, die für das Auftreten lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachyarrhythmien und insbesondere für den plötzlichen Herztod bei jungen Menschen und Athleten verantwortlich zeichnet. In den letzten Jahren wurden Mutationen in überwiegend desmosomalen Genen als ursächlich identifiziert und somit auch diese Kardiomyopathieform als genetisch klassifiziert. Typisch sind eine genetische Heterogenität, variable klinische Expression und insbesondere Erkrankungsprogression, was eine valide prognostische Einstufung erschwert. Seit der Einordnung als Kardiomyopathie durch die Weltgesundheitsorganisation 1995 wurden die Diagnosekriterien mehrfach überarbeitet und zuletzt 2010 unter Einbeziehung genauerer Bildgebungskriterien veröffentlicht. Dennoch bleibt die korrekte Diagnose der insgesamt seltenen Erkrankung komplex, was mitunter Fehl- oder Nichtdiagnostizieren beinhaltet und damit Aussagen zur erkrankungsspezifischen Inzidenz, Prävalenz und zum „natürlichen“ Erkrankungsverlauf einschränkt.Dieser Beitrag gibt eine Übersicht über die aktuelle Literatur zur Pathogenese, Diagnose, Therapie und Prognose der ARVC und einen Ausblick auf zukünftige Entwicklungen in den genannten Bereichen.

Idiopathic Right Ventricular Outflow Tract Tachycardia

The right ventricular outflow tract (RVOT) is the most common site of origin of ventricular tachycardia (VT) occurring in patients with an apparently normal heart (idiopathic VT). However, it is also a focus of arrhythmias due to arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia (ARVC/D). These two conditions can be easily confused, especially if myocardial abnormalities are mild or minimal as in patients with ARVC/D in its early stage [1].

Differentialtherapie der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie

Summary Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVCM) is a frequent underlying disease in young patients with ventricular tachycardia (VT) and sudden death. Treatment is frequently indicated and is mainly directed at the prevention of ventricular tachyarrhythmias and sudden death. In a minority of patients with progressive ARVCM and clinical signs of heart failure, pharmacological treatment with vasodilators, diuretics, and digitalis may be required.Prospective or randomized trials on treatment of arrhythmias in ARVCM are not available. Serial drug testing in retrospective studies identified an effective drug in 60–70% of patients with ARVCM. Sotalol (320–480 mg/d) yields the highest efficacy rates, followed by a combination of amiodarone with β-blockers which proved similar results. After successful serial drug testing, long-term prognosis appears to be favorable, provided drug intake is adequate. In contrast, the majority of arrhythmic events during follow-up are related to insufficient empiric, reduced or discontinued drug treatment. Therefore, antiarrhythmic drug therapy should be guided by electrophysiologic study with careful monitoring of drug efficacy and patient compliance.In patients with drug-refractory ventricular tachyarrhythmias, nonpharmocological treatment should be considered. Catheter ablation and map-guided surgery yield favorable acute results in selected patients with good mapping conditions. However, due to the development of new arrhythmogenic foci during the progressive course of ARVCM, long-term results are unsatisfactory. For these reasons, it has been recommended to restrict catheter ablation to patients with a single VT morphology and localized forms of ARVCM. However, in patients with frequent or incessant VT refractory to drug treatment, catheter ablation may be the only therapeutic option. Surgical treatment of VT in ARVCM has been abandoned by most groups.An implantable cardioverter-defibrillator (ICD) may be indicated in selected high-risk patients with ARVCM and survived cardiac arrest or life-threatening VT in whom drug therapy either failed or is not applicable or safe. In such patients, a projected improvement of survival was 40% after three years of follow-up and no major complications of ICD-therapy were observed.In patients with ARVCM, an individualized and tailored treatment strategy should be applied to prevent VT recurrences and to improve long-term prognosis and survival.Zusammenfassung Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVCM) ist insbesondere bei jungen Patienten eine nicht zu unterschätzende Ursache ventrikulärer Tachykardien (VT). Im Vordergrund der Therapie steht die Behandlung der Kammertachykardien und die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes. Bei einzelnen Patienten mit ausgeprägter und progressiver ARVCM besteht eine manifeste Herzinsuffizienz, die nach üblichen Therapierichtlinien medikamentös behandelt wird.Prospektive oder randomisierte Studien zur Therapie der Arrhythmien bei ARVCM sind nicht verfügbar. Durch serielle Testung konnte in retrospektive Studien bei 60–70% der Patienten ein wirksames Antiarrhythmikum zur Arrhythmie-Suppression identifiziert werden. Dabei zeigte Sotalol (320–480 mg/die) die höchsten Effektivitätsraten. Vergleichbare Ergebnisse wurden durch Kombination von Amiodaron mit β-Blockern berichtet. Nach erfolgreicher antiarrhythmischer Einstellung erscheint bei adäquater Einnahme der Medikation die Langzeit-Prognose günstig. Die Mehrzahl der Arrhythmie-Rezidive im Langzeitverlauf ist durch unzureichende empirische, reduzierte oder unterbrochene antiarrhythmische Therapie bedingt. Daher sollte eine antiarrhythmische Therapieeinstellung durch serielle elektrophysiologische Testung angestrebt werden und eine sorgfältige Therapiekontrolle erfolgen.Bei Patienten mit ARVCM und medikamentös therapierefraktären VT stehen nicht-pharmakologische Therapieverfahren zur Verfügung. Die Katheterablation und die antitachykarde Rhythmus-Chirurgie bieten gute Akuterfolge (um 75%) bei selektierten Patienten mit guten Mapping-Bedingungen. Wegen häufiger VT-Rezidive durch neu auftretende arrhythmogene Areale im progressiven Verlauf der ARVCM sind die Langzeitergebnisse jedoch unbefriedigend. Daher wurde empfohlen, die Indikation zur Katheterablation bei ARVCM auf Patienten mit singulärer VT-Morphologie und streng lokalisierter Erkrankungsform zu begrenzen. Bei Patienten mit therapierefraktären häufigen oder permanenten (incessant) VT stellt die Katheterablation jedoch häufig die einzige Therapieoption dar. Chirurgische Verfahren zur Therapie von VT wurden bei der ARVCM zwischenzeitlich weitgehend verlassen.Bei selektierten mit ARVCM und überlebtem Kreislaufstillstand oder lebensbedrohlichen, pharmakologisch nicht behandelbaren VT kann die Implantation eines automatischen Cardioverter-Defibrillator (ICD) indiziert sein. Bei solchen Hochrisiko-Patienten wurde ein geschätzter Überlebensvorteil von 40% nach drei Jahren angegeben, ohne daß schwerwiegende Komplikationen der ICD-Therapie beobachtet wurden.Der individuelle Einsatz von antiarrhythmischer Pharmakotherapie, Katheterablation und ICD-Implantation im Rahmen einer Therapiestrategie sowie eine konsequente Therapiekontrolle können zur Verbesserung der Langzeit-Prognose von Patienten mit ARVCM beitragen.