Ulrich Stephani

KCNQ2 and KCNQ3 mutations contribute to different idiopathic epilepsy syndromes

Objective: To explore the involvement of M-type potassium channels KCNQ2, Q3, and Q5 in the pathogenesis of common idiopathic epilepsies. Methods: Sequence analysis of the KCNQ2, Q3, and Q5 coding regions was performed in a screening sample consisting of 58 nuclear families with rolandic epilepsy. Subsequently, an association study was conducted for all discovered variants in a case–control sample comprising 459 German patients with idiopathic generalized epilepsy (IGE) and 462 population controls. Results: An in-frame deletion of codon 116 in KCNQ2 (p.Lys116del) and a missense mutation in KCNQ3 (p.Glu299Lys) were detected in two index cases exhibiting rolandic epilepsy and benign neonatal convulsions. Both mutations resulted in reduced potassium current amplitude in Xenopus oocytes. Mutation analysis of families with rolandic epilepsy without neonatal seizures discovered three novel missense variations (KCNQ2 p.Ile592Met, KCNQ3 p.Ala381Val, KCNQ3 p.Pro574Ser). The KCNQ2 p.Ile592Met variant displayed a significant reduction of potassium current amplitude in Xenopus oocytes and was present only once in 552 controls. Both missense variants identified in KCNQ3 (p.Ala381Val and p.Pro574Ser) were present in all affected family members and did not occur in controls, but did not show obvious functional abnormalities. The KCNQ3 missense variant p.Pro574Ser was also detected in 8 of 455 IGE patients but not in 454 controls (p = 0.008). In KCNQ2, a silent single nucleotide polymorphism (rs1801545) was found overrepresented in both epilepsy samples (IGE, p = 0.004). Conclusion: Sequence variations of the KCNQ2 and KCNQ3 genes may contribute to the etiology of common idiopathic epilepsy syndromes. GLOSSARY: BNFC = benign neonatal familial convulsions; bp = base pair; cRNA = complementary RNA; IAE = idiopathic absence epilepsy; IE = idiopathic epilepsy; IGE = idiopathic generalized epilepsy; JME = juvenile myoclonic epilepsy; OR = odds ratio; RE = rolandic epilepsy; SNP = single nucleotide polymorphism; WT = wild type.

Epilepsie im Kindesalter: Wann kann die antiepileptische Therapie abgesetzt werden?

The Königsteiner Arbeitskreis (KA) discussed the optimal timing of discontinuation of antiepileptic drugs (AE) in children. Because the controlled trials are rare and inconsistent it was decided to publish the results of the discussion and the approach of the KA members.In neonates AE are usually withdrawn within 2–12 weeks after the last seizure. In infantile spasms, vigabatrin is discontinued 6–12 and sulthiam 6–36 months after the cessation of spasms. After steroids the majority of the KA members continue AE for 2 years. For Rolandic epilepsy 1–3 seizurefree years seem to be sufficient to stop AE, even when focal spike waves persist. In symptomatic focal epilepsy the decision of discontinuation is influenced by the underlying disease. In absence epilepsy AE are discontinued after 2 years; whereas in myoclonic astatic epilepsy most members prefer 2–5 seizure-free years before AE are tapered. Agreement exists about the high risk of relapse after withdrawal of AE in juvenile myoclonic epilepsy and the majority of the members never stop AE in patients with this syndrome. Some KA members however, consider discontinuation after 2–3 seizure-free years. With respect to the rate of withdrawal, most members prefer a slow (3–12 months) tapering. Rapid (< 3 months) tapering is practised only by 2 KA members. The role of EEG for the decision of AE discontinuation is limited to some epileptic syndromes (i.e. absence epilepsy).The paper reflects the opinion of the KA and is not feasible as a guideline. The decision to discontinue AE is always an individual decision based on the underlying disease, the kind of epilepsy and the psychosocial circumstances of the patient.ZusammenfassungDer richtige Zeitpunkt für das Absetzen der Antiepileptika (AE) im Kindesalter ist unbekannt. Anlässlich ihrer Jahrestagung haben die Mitglieder des Königsteiner Arbeitskreises (KA) eigene und publizierte Absetzstrategien diskutiert. Da Studien zu diesem Thema rar und widersprüchlich sind, wurde beschlossen, die Diskussionsergebnisse im Sinne einer Meinungsäußerung zu publizieren.Bei Neugeborenen besteht Übereinstimmung, AE innerhalb von 2 bis 12 Wochen nach dem letzten Anfall abzusetzen. Bei BNS-Epilepsie wird Vigabatrin nach 6 bis 12 und Sultiam nach 6 bis 36 Monaten abgesetzt. Nach erfolgreicher Steroidtherapie setzt die Mehrheit des KA die AE-Therapie für zwei Jahre fort. Für die Rolando-Epilepsie sind 1 bis 3 Jahre Anfallsfreiheit ausreichend, auch wenn fokale Spike-Waves persistieren. Im Falle einer symptomatisch fokalen Epilepsie ist die Grunderkrankung mitentscheidend für das Absetzen. Die Behandlung der Absencen-Epilepsie kann nach zwei Jahren beendet werden, während bei myoklonisch- astatischer Epilepsie meist eine 2- bis 5-jährige Anfallsfreiheit vorausgesetzt wird. Konsens besteht darüber, dass die Juvenile- Myoklonus-Epilepsie ein sehr hohes Rückfallrisiko birgt. Dennoch ziehen einzelne neuropädiatrische Mitglieder einen Absetzversuch nach 2- bis 3-jähriger Anfallsfreiheit in Betracht. Die überwiegende Mehrheit des KA führt aber bei gesicherter Diagnose keinen Absetzversuch durch. Bezüglich der Absetzgeschwindigkeit wird ein langsames (3 bis 12 Monate) Ausschleichen favorisiert. Nur zwei Mitglieder praktizieren ein rascheres Absetzen (<3 Monaten). Das EEG spielt für die Entscheidung eine untergeordnete Rolle und bleibt auf bestimmte Epilepsieformen (z. B. Absencen-Epilepsie) beschränkt.Das vorliegende Papier gibt die Meinung des KA wieder und eignet sich nicht im Sinne einer Leitlinie. Für die Entscheidung AE abzusetzen, ist immer eine individuelle Abwägung von Grunderkrankung, Epilepsieform und psychosozialen Umstände erforderlich.

Management des refraktären Status epilepticus

ZusammenfassungDer Status epilepticus ist einer der häufigsten neurologischen Notfälle. Bei 60–70% aller Patienten mit Status epilepticus beendet die Gabe von Benzodiazepinen und Phenytoin die epileptische Aktivität. Die eigentliche Herausforderung ergibt sich erst, wenn der Status epilepticus persistiert und damit refraktär ist. Patienten bedürfen dann häufig der Gabe von anästhesierenden Antiepileptika oder anderer eingreifender Maßnahmen, so dass spätestens ab diesem Zeitpunkt das weitere Management auf einer Intensivstation erfolgen muss. Die Empfehlungen in aktuellen Leitlinien gehen in der Regel detailliert auf die Initialtherapie des Status epilepticus ein und können dabei auf Daten randomisierter kontrollierter Studien zurückgreifen. Das weitere Vorgehen beim refraktären Status epilepticus wird dagegen häufig nur kursorisch dargestellt, hier liegen ausschließlich Daten retrospektiver und unkontrollierter prospektiver Untersuchungen vor. Weil der Status epilepticus jedoch in einem Drittel der Fälle refraktär ist, ist eine Bestandsaufnahme hinsichtlich des weiteren Managements dringend erforderlich. Der epileptologisch und neuropädiatrisch besetzte Königsteiner Arbeitskreis hat sich bei seiner 31. Tagung im März 2006 mit dem klinischen und experimentellen Szenario und den impliziten prognostischen Variablen des refraktären Status epilepticus auseinandergesetzt. Wir möchten die Ergebnisse dieser Diskussionen darstellen und aus neurologischer und neuropädiatrischer Sicht Empfehlungen zum aktuellen und zukünftigen Management des refraktären Status epilepticus aussprechen.SummaryStatus epilepticus is a frequent neurologic emergency that is refractory to benzodiazepines and phenytoin in 60% to 70% of cases. Patients commonly require management in an intensive care unit incorporating aggressive treatment with intravenous anaesthetics. Treatment guidelines commonly comment on initial pharmacologic management in detail, as they can refer to data from randomised controlled trials. In contrast, recommendations for the management of refractory status epilepticus often are sparse, as they rely on data from retrospective or uncontrolled prospective studies only. Since status epilepticus is refractory in every third patient, a critical analysis of the available data and a review focussing on the further management of this condition are urgently needed. The Koenigstein Team, a panel of expert epileptologists and neuropediatricians, discussed at its 31st meeting in March 2006 the clinical and experimental aspects and implicit prognostic variables of refractory status epilepticus. Here we present the results of that discussion and state recommendations from a neurologic and neuropediatric perspective for current und future management of refractory status epilepticus.

In memoriam Professor Dr. med. Hermann Doose

Hermann Doose verstarb am 23.04.2018 nach kurzer Krankheit im Alter von 90 Jahren. Für seine Familie, Freunde und Kollegen ist dies ein großer Verlust. Er war ein Gründungsmitglied der Gesellschaft für Neuropädiatrie und ein international renommierter Kinderneurologe und Epileptologe. Seine Arbeiten im Bereich der Epilepsiegenetik und der Genetik epileptogener EEG-Merkmale fanden international Anerkennung und machten ihn zu einem der renommiertesten Epileptologen seiner Zeit. Sein Name bleibt untrennbar mit der von ihm erstmals beschriebenen myoklonisch-astatischen Epilepsie verbunden, die international als Doose-Syndrom bezeichnet wird. HermannDoosewurdeam09.09.1927 in Lübeck als der Sohn eines Chirurgen und einer Gynäkologin geboren. Dort besuchte er das örtliche Gymnasium, bis er im Alter von 16 Jahren als Flakhelfer im letzten Kriegsjahr eingezogen wurde. Durch einen glücklichen Umstand – er fiel bei einer Rangelei vomGeschütz und brach sich ein Bein – blieb er der einzige Überlebende der Geschützbesatzung. Er studierteMedizin in Kiel und in Freiburg und schloss hieran Ausbildungsjahre in der Pathologie und der Physiologie an, bevor er sich letztlich der Pädiatrie zuwandte. In der Pädiatrie interessierte er sich schnell für die Neurologie und bald darauf auch für die Epileptologie. Er leitete das EEG-Labor in Kiel und habilitierte sich 1963 über das „Spektrum der Petit-Mal-Epilepsie im Kindesalter“. Herr Professor Doose war Direktor derKlinik für Neuropädiatrie in Kiel von 1975 bis zu seiner Emeritierung 1992. Damals war die medikamentöse Therapie der Epilepsien ein langwieriges Unterfangen und konnte Monate in Anspruch nehmen. Dies war auf der hektischenKrankenstation einerUniversitätskinderklinik für die betroffenenFamilien oftmals nur schwer zu bewältigen. Professor Doose gründete daher 1972 das Norddeutsche Epilepsiezentrum in Raisdorf bei Kiel. Hier plante er persönlich den Ausbau der Stationen, Ambulanzen und EEG-Labore bis ins letzte Detail – sprichwörtlich bis zur letzten Steckdose. In den folgenden Jahren konnten dort vielehunderteKindervonseinemgroßen Wissen und seinem klinischen Engagement profitieren. Eine große Stärke lag in seiner Empathie für die ganze Familie, die er zusammen mit den Patienten als Einheit betrachtete. Bis zu den letzten Wochen vor seinem Tode erhielt er weiterhin Briefe und Anrufe von ehemaligen Patienten oder deren Familien, die oft über Jahrzehnte mit ihm Kontakt gehalten hatten. Professor Doose war ein charismatischer und brillanter Lehrer, dem es gelang, viele jungeÄrztinnen undÄrzte für das Feld der Epileptologie zu begeistern. So wurde seine „Kieler Schule“ zu einer festen Größe in der Behandlung von Kindern mit Epilepsie in ganz Deutschland. Hermann Doose war aber auch ein Mann mit hohem Selbstanspruch und enormer Begeisterung für sein Fach. Die große Arbeitsbelastung, die er dabei sich selbst und seinen Mitarbeitern auferlegte, konnte manchmal bis an die Grenzen der Belastbarkeit reichen. Viele seine Veröffentlichungen stammen aus den Jahren vor PubMed, sodass es heute nicht mehr möglich ist, die genaue Zahl zu ermitteln. Es müssen jedoch über 250 Arbeiten gewesen sein, bei denen er als Erstoder Letztautor firmiert. Vor allem in den Jahren von 1965 bis 1998 erschienen maßgebliche Veröffentlichungen aus seiner Feder, die bis heute die internationale Nosographie der juvenilen Absence-Epilepsie (1965), der myoklonisch-astatischen Epilepsie (1970), der frühkindlichen Absence-Epilepsie (1994) sowie der infantilen Grand-Mal-Epilepsie, dem sog. Dravet-Syndrom (1998), bestimmen. In den 60er-Jahren des letzten Jahrhunderts begann er ein Lehrbuch zu den Epilepsien imKindesalter herauszugeben. Dieses Lehrbuch erschien auf seinen expliziten Wunsch hin im Taschenbuchformat, sodass alle Pädiater, die sich mit Epilepsien beschäftigten, in der Lage waren, sein gesammeltesWissen direkt amKranken-

Epileptische und nicht-epileptische Anfälle

Febrile seizures affect 2–5 % of children and are the most frequent type of cerebral convulsions. Risk factors for recurrence of febrile seizures and for the very rare development of epilepsy are delineated. Treatment of acute seizures, the benefit of a continuing and intermitting prophylaxis, and the efficacy of anti-pyretic drugs are considered from an evidence based view. Epilepsies with an age-specific incidence of 0.5 % belong to the most prevalent chronic diseases in children and adolescents. Their etiology and prognosis vary considerably. An increasing number of anticonvulsant drugs is available for prophylactic treatment in patients with relapsing seizures; their indication is oriented on their expected efficacy in a given epileptic syndrome and tolerability. Children with pharmaco-resistant epilepsy should be evaluated early in regard to a possible epilepsy-surgical treatment. If epilepsy-surgery is not an option, alternatively vagus-nerve stimulation or a ketogenic diet can be considered. In young children not infrequently paroxysmal symptoms of non-epileptic origin and harmless nature occur that, however, can easily be mistaken as epileptic (breath-holding spells, night-time terrors, paroxysmal vertigo, Sandifers syndrome, infantile torticollis). The diagnosis requires a detailed history-taking and sometimes exclusion of more severe conditions. Management is based on information and reassurance of the parents. Syncopes are 10-times more prevalent than epileptic seizures. Usually it is easy to differentiate these by clinical evaluation. In cardiogenic syncopes diagnostic work-up and adequate treatment are extremely important and can be life-saving. In neurogenic-vascular syncopes rather physical roborating measures than drugs are of value. Psychogenic non-epileptic seizures are frequently very complex and difficult to differentiate especially when they appear in patients with true epilepsy.

Management of refractory status epilepticus from a neurologic and neuropediatric perspective

ZusammenfassungDer Status epilepticus ist einer der häufigsten neurologischen Notfälle. Bei 60–70% aller Patienten mit Status epilepticus beendet die Gabe von Benzodiazepinen und Phenytoin die epileptische Aktivität. Die eigentliche Herausforderung ergibt sich erst, wenn der Status epilepticus persistiert und damit refraktär ist. Patienten bedürfen dann häufig der Gabe von anästhesierenden Antiepileptika oder anderer eingreifender Maßnahmen, so dass spätestens ab diesem Zeitpunkt das weitere Management auf einer Intensivstation erfolgen muss. Die Empfehlungen in aktuellen Leitlinien gehen in der Regel detailliert auf die Initialtherapie des Status epilepticus ein und können dabei auf Daten randomisierter kontrollierter Studien zurückgreifen. Das weitere Vorgehen beim refraktären Status epilepticus wird dagegen häufig nur kursorisch dargestellt, hier liegen ausschließlich Daten retrospektiver und unkontrollierter prospektiver Untersuchungen vor. Weil der Status epilepticus jedoch in einem Drittel der Fälle refraktär ist, ist eine Bestandsaufnahme hinsichtlich des weiteren Managements dringend erforderlich. Der epileptologisch und neuropädiatrisch besetzte Königsteiner Arbeitskreis hat sich bei seiner 31. Tagung im März 2006 mit dem klinischen und experimentellen Szenario und den impliziten prognostischen Variablen des refraktären Status epilepticus auseinandergesetzt. Wir möchten die Ergebnisse dieser Diskussionen darstellen und aus neurologischer und neuropädiatrischer Sicht Empfehlungen zum aktuellen und zukünftigen Management des refraktären Status epilepticus aussprechen.SummaryStatus epilepticus is a frequent neurologic emergency that is refractory to benzodiazepines and phenytoin in 60% to 70% of cases. Patients commonly require management in an intensive care unit incorporating aggressive treatment with intravenous anaesthetics. Treatment guidelines commonly comment on initial pharmacologic management in detail, as they can refer to data from randomised controlled trials. In contrast, recommendations for the management of refractory status epilepticus often are sparse, as they rely on data from retrospective or uncontrolled prospective studies only. Since status epilepticus is refractory in every third patient, a critical analysis of the available data and a review focussing on the further management of this condition are urgently needed. The Koenigstein Team, a panel of expert epileptologists and neuropediatricians, discussed at its 31st meeting in March 2006 the clinical and experimental aspects and implicit prognostic variables of refractory status epilepticus. Here we present the results of that discussion and state recommendations from a neurologic and neuropediatric perspective for current und future management of refractory status epilepticus.

Management des refraktären Status epilepticus@@@Management of refractory status epilepticus from a neurologic and neuropediatric perspective: Eine Bestandsaufnahme aus neurologischer und neuropädiatrischer Sicht

ZusammenfassungDer Status epilepticus ist einer der häufigsten neurologischen Notfälle. Bei 60–70% aller Patienten mit Status epilepticus beendet die Gabe von Benzodiazepinen und Phenytoin die epileptische Aktivität. Die eigentliche Herausforderung ergibt sich erst, wenn der Status epilepticus persistiert und damit refraktär ist. Patienten bedürfen dann häufig der Gabe von anästhesierenden Antiepileptika oder anderer eingreifender Maßnahmen, so dass spätestens ab diesem Zeitpunkt das weitere Management auf einer Intensivstation erfolgen muss. Die Empfehlungen in aktuellen Leitlinien gehen in der Regel detailliert auf die Initialtherapie des Status epilepticus ein und können dabei auf Daten randomisierter kontrollierter Studien zurückgreifen. Das weitere Vorgehen beim refraktären Status epilepticus wird dagegen häufig nur kursorisch dargestellt, hier liegen ausschließlich Daten retrospektiver und unkontrollierter prospektiver Untersuchungen vor. Weil der Status epilepticus jedoch in einem Drittel der Fälle refraktär ist, ist eine Bestandsaufnahme hinsichtlich des weiteren Managements dringend erforderlich. Der epileptologisch und neuropädiatrisch besetzte Königsteiner Arbeitskreis hat sich bei seiner 31. Tagung im März 2006 mit dem klinischen und experimentellen Szenario und den impliziten prognostischen Variablen des refraktären Status epilepticus auseinandergesetzt. Wir möchten die Ergebnisse dieser Diskussionen darstellen und aus neurologischer und neuropädiatrischer Sicht Empfehlungen zum aktuellen und zukünftigen Management des refraktären Status epilepticus aussprechen.SummaryStatus epilepticus is a frequent neurologic emergency that is refractory to benzodiazepines and phenytoin in 60% to 70% of cases. Patients commonly require management in an intensive care unit incorporating aggressive treatment with intravenous anaesthetics. Treatment guidelines commonly comment on initial pharmacologic management in detail, as they can refer to data from randomised controlled trials. In contrast, recommendations for the management of refractory status epilepticus often are sparse, as they rely on data from retrospective or uncontrolled prospective studies only. Since status epilepticus is refractory in every third patient, a critical analysis of the available data and a review focussing on the further management of this condition are urgently needed. The Koenigstein Team, a panel of expert epileptologists and neuropediatricians, discussed at its 31st meeting in March 2006 the clinical and experimental aspects and implicit prognostic variables of refractory status epilepticus. Here we present the results of that discussion and state recommendations from a neurologic and neuropediatric perspective for current und future management of refractory status epilepticus.