Valeria Arrossi

ALK Status Testing in Non–Small Cell Lung Carcinoma: Correlation Between Ultrasensitive IHC and FISH

ALK gene rearrangements in advanced non-small cell lung carcinomas (NSCLC) are an indication for targeted therapy with crizotinib. Fluorescence in situ hybridization (FISH) using a recently approved companion in vitro diagnostic class FISH system commonly assesses ALK status. More accessible IHC is challenged by low expression of ALK-fusion transcripts in NSCLC. We compared ultrasensitive automated IHC with FISH for detecting ALK status on 318 FFPE and 40 matched ThinPrep specimens from 296 patients with advanced NSCLC. IHC was concordant with FFPE-FISH on 229 of 231 dual-informative samples (31 positive and 198 negative) and with ThinPrep-FISH on 34 of 34 samples (5 positive and 29 negative). Two cases with negative IHC and borderline-positive FFPE-FISH (15% and 18%, respectively) were reclassified as concordant based on negative matched ThinPrep-FISH and clinical data consistent with ALK-negative status. Overall, after including ThinPrep-FISH and amending the false-positive FFPE-FISH results, IHC demonstrated 100% sensitivity and specificity (95% CI, 0.86 to 1.00 and 0.97 to 1.00, respectively) for ALK detection on 249 dual-informative NSCLC samples. IHC was informative on significantly more samples than FFPE-FISH, revealing additional ALK-positive cases. The high concordance with FISH warrants IHCs routine use as the initial component of an algorithmic approach to clinical ALK testing in NSCLC, followed by reflex FISH confirmation of IHC-positive cases.

Tracheobronchial Smooth Muscle Atrophy and Separation

We report a case series involving 4 patients with chronic obstructive pulmonary disease who were on an appropriate medical regimen including a high dose of inhaled corticosteroids (ICS). During bronchoscopy, patients were found to have an excessive dynamic collapse of the posterior wall and its separation from the ends of the adjacent cartilaginous rings. This was causing a near-total occlusion of the tracheal and bronchial lumen during exhalation, thereby presenting with an obstructive pattern on the pulmonary functions. We suspect that this was caused by the atrophy of the smooth muscles of the tracheobronchial wall. We reviewed the literature to explore the mechanisms causing atrophy of the bronchial smooth muscle, focusing on the potential role of long-term ICS use.

Atrophie und Ablösung der tracheobronchialen glatten Muskulatur

Wir berichten über eine Fallserie von 4 Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung unter adäquater medikamentöser Therapie einschließlich hochdosierter inhalativer Kortikosteroide (inhaled corticosteroids; ICS). Bronchoskopische Untersuchungen der Patienten ergaben den exzessiven dynamischen Kollaps der Hinterwand sowie deren Ablösung von den Enden der benachbarten Knorpelspangen. Dies führte zum nahezu vollständigen Verschluss des Tracheal- und Bronchiallumens während der Exspiration und dadurch zu einem obstruktionsähnlichen Bild in der Lungenfunktionsprüfung. Wir vermuten, dass dies auf die Atrophie der glatten Muskulatur der Tracheobronchialwand zurückzuführen ist. Wir führten eine Literaturanalyse zu den Mechanismen durch, die der Atrophie der glatten Bronchialmuskulatur zugrunde liegen könnten; dabei legten wir besonderes Augenmerk auf die potenzielle Rolle der langfristigen Anwendung von ICS.

Auswirkungen von Komorbiditäten auf die Assoziation zwischen Gefäßsteifigkeit und obstruktiver Schlafapnoe bei älteren Menschen

Hintergrund: Während die Auswirkungen der obstruktiven Schlafapnoe (OSA) auf das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mittleren Alters recht gut untersucht sind, wird noch diskutiert, ob die OSA auch bei älteren Menschen das Risiko erhöht. Arterielle Gefäßsteifigkeit gilt bereits als früher unabhängiger Prädiktor für das kardiovaskuläre Risiko. Ziele der Studie: Das Ziel der Studie war, festzustellen, ob OSA bei älteren Menschen signifikante Auswirkungen auf die Gefäßsteifigkeit hat und wie sich Komorbiditäten auf die Assoziation zwischen Gefäßsteifigkeit und OSA auswirken. Methoden: Wir führten in einer Universitätsklinik eine Querschnittsstudie durch. Probanden höheren Alters (≥60 Jahre) wurde zwischen November 2010 und Januar 2013 die Teilnahme angeboten. Die OSA-Diagnostik erfolgte mittels Goldstandard-Polysomnografie, die Beurteilung der Gefäßsteifigkeit anhand der Arm-Knöchel-Pulswellengeschwindigkeit (baPWV), des Herz-Knöchel-Gefäßindex (CAVI) und des zentralen systolischen und diastolischen Blutdrucks (cSBP und cDBP). Die Konzentration hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hs-CRP) wurde ebenfalls gemessen. Ergebnisse: Wir stellten keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der OSA und den Gefäßsteifigkeitsparametern cSBP, cDBP, baPWV, CAVI und hs-CRP fest. Bei Patienten ohne Begleiterkrankungen oder -medikation (n = 101) war jedoch eine geringfügige Assoziation zwischen OSA und Gefäßsteifigkeitsparametern sowie hs-CRP festzustellen. Schlussfolgerung: Wir gelangen zu der Schlussfolgerung, dass OSA bei einer ansonsten gesunden Population höheren Alters mit erhöhter Gefäßsteifigkeit assoziiert ist, wobei diese Assoziation durch Begleiterkrankungen und -medikation abgeschwächt wurde, möglicherweise aufgrund von Deckeneffekten. Übersetzung aus Respiration 2015;89:304-311 (DOI: 10.1159/000371768)

Unabhängige Risikofaktoren für die Mortalität von Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, die sich umfassenden Herzuntersuchungen unterzogen

Hintergrund: Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Die Auswirkungen kardiovaskulärer Begleiterkrankungen auf die Prognose der COPD sind jedoch weitgehend ungeklärt. Ziele: Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen kardiovaskulärer Begleiterkrankungen auf die Prognose der COPD zu untersuchen. Methoden: Wir schlossen 229 Patienten mit COPD ein, die sich zwischen Januar 2000 und Dezember 2012 am Ajou University Hospital größeren kardialen Untersuchungen wie einer Koronarangiografie und Echokardiografie unterzogen hatten. Bei dieser retrospektiv untersuchten Kohorte führten wir Überlebensanalysen durch. Ergebnisse: Kaplan-Meier-Analysen ergaben, dass COPD-Patienten ohne Linksherzinsuffizienz (mittlere Überlebenszeit 12,5 ± 0,7 Jahre) länger überlebten als COPD-Patienten mit Linksherzinsuffizienz (mittlere Überlebenszeit 6,7 ± 1,4 Jahre; p = 0,003) und dass die Überlebenszeit von nichtanämischen COPD-Patienten (mittlere Überlebenszeit 13,8 ± 0,8 Jahre) länger war als die von anämischen COPD-Patienten (mittlere Überlebenszeit 8,3 ± 0,8 Jahre; p < 0,001). Die Überlebenszeit bei COPD und koronarer Herzkrankheit (KHK; mittlere Überlebenszeit 11,37 ± 0,64 Jahre) unterschied sich nicht von der bei COPD ohne KHK (mittlere Überlebenszeit 11,98 ± 0,98 Jahre; p = 0,703). Einem multivariaten Cox-Regressionsmodell zufolge waren eine niedrigere Hämoglobinkonzentration, eine niedrigere linksventrikuläre Ejektionsfraktion und eine niedrigere Einsekundenkapazität (FEV1) unabhängig mit einer höheren Mortalität in der Gesamtgruppe der COPD-Patienten assoziiert (p < 0,05). Schlussfolgerungen: Die Hämoglobinkonzentration, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und eine niedrigere FEV1 wurden als unabhängige Risikofaktoren für die Mortalität von COPD-Patienten identifiziert, die sich einer umfangreichen Herzuntersuchung unterzogen; dies weist darauf hin, dass die Versorgung von COPD-Patienten interdisziplinäre Ansätze erfordert. Übersetzung aus Respiration 2015;90:199-205 (DOI: 10.1159/000437097)

Auswirkung der Raucheranamnese auf die Wirksamkeit von Gefitinib bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom mit aktivierender Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors

Hintergrund: Gefitinib hat sich als Standardtherapie zur Behandlung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) mit Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) etabliert. Bei einigen Subpopulationen dieser Patientengruppe haben sich jedoch Resistenzen gegen Gefitinib entwickelt. Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen des Raucherstatus auf die Wirksamkeit von Gefitinib bei Patienten mit NSCLC mit EGFR-Mutationen zu beurteilen. Methoden: Die Akten von NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutationen, die am Universitätsklinikum von Kitasato mit Gefitinib behandelt worden waren, wurden retrospektiv analysiert und die Behandlungsverläufe ausgewertet. Ergebnisse: Bei 153 Patienten mit NSCLC mit EGFR-Mutationen betrugen die Gesamtansprechrate 66,7% und die Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) 9,0 Monate. Beim PFS bestand ein signifikanter Unterschied zwischen aktuellen Rauchern und Nichtrauchern/ehemaligen leichten Rauchern (10,7 vs. 5,4 Monate; p = 0,0002), und die Ansprechrate war bei den Patienten, die nie oder nur wenig geraucht hatten, signifikant höher als bei denen, die aktuell rauchten (72,3 vs. 55,8%; p = 0,04). Eine multivariate Analyse identifizierte den Raucherstatus als unabhängigen Prädiktor für das PFS. Schlussfolgerung: Die in dieser Studie gesammelten klinischen Daten liefern eine wertvolle Grundlage dafür, den Raucherstatus als einen Prädiktor für die Wirksamkeit von Gefitinib bei Patienten mit NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen zu betrachten. Übersetzung aus Oncology 2015;89:275-280 (DOI: 10.1159/000438703)

Pulmonale Rehabilitation und nichtinvasive Beatmung bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und Hyperkapnie

Hintergrund: Eine Pulmonale Rehabilitation (PR) wirkt sich bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (interstitial lung disease; ILD) positiv auf den funktionellen Status und die Lebensqualität aus. Ziele: In dieser Studie wurden die Auswirkungen der PR bei hyperkapnischen ILD-Patienten untersucht, die eine nächtliche nichtinvasive Überdruckbeatmung (noninvasive positive pressure ventilation; NPPV) erhielten. Methoden: In die Studie wurden konsekutive ILD-Patienten aufgenommen, die an ein Spezialzentrum für stationäre PR überwiesen wurden. Alle nahmen an einem PR-Programm teil. Die Patienten mit Hyperkapnie erhielten NPPV (NPPV-Gruppe; n = 29); die anderen Patienten dienten als Vergleichsgruppe (n = 319). Ergebnisse: Die PR verbesserte die 6-min-Gehstrecke gegenüber Studienbeginn bei den NPPV-Patienten um 64,4 ± 67,1 m (p < 0,0001) und in der Vergleichsgruppe um 43,2 ± 55,1 m (p < 0,0001) (Differenz 21,1 m; 95%-Konfidenzintervall 0,5-41,8; p = 0,045). Eine Veränderung der Gesamtlungenkapazität während der PR trat weder bei den NPPV-Empfängern noch in der Vergleichsgruppe ein. Die forcierte Vitalkapazität verbesserte sich in der Vergleichsgruppe gegenüber Studienbeginn signifikant, nicht jedoch in der NPPV-Gruppe. Bei den NPPV-Empfängern bestand gegenüber der Vergleichsgruppe eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für eine Besserung der Dyspnoe während der PR (p = 0,049). Bei der physischen Komponente des Short-Form-36-Fragebogens (SF-36) war in der NPPV-Gruppe nach der PR keine Verbesserung zu verzeichnen, in der Vergleichsgruppe hingegen schon. Die psychische Komponente des SF-36 verbesserte sich während der PR gegenüber Studienbeginn in beiden Gruppen. Schlussfolgerung: Eine individuell zugeschnittene PR plus nächtliche NPPV scheint bei hyperkapnischen ILD-Patienten durchführbar zu sein und verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit und die Lebensqualität signifikant. Übersetzung aus Respiration 2015;89:208-213 (DOI: 10.1159/000369862)

Komplikationen der endobronchialen Ultraschalluntersuchung mit Führungskatheter in der Diagnostik peripherer Lungenläsionen

Hintergrund: Die diagnostische Bronchoskopie gilt als sicheres und effektives Verfahren. Der endobronchiale Ultraschall mit Führungskatheter (endobronchial ultrasound with a guide sheath; EBUS-GS) ist ein zunehmend verbreitetes Verfahren zur Diagnose peripherer Lungenläsionen (PPL), doch es fehlt an Berichten über dessen Sicherheit. Ziele: Das Ziel dieser Studie war es, das Sicherheitsprofil von EBUS-GS in der PPL-Diagnostik zu beurteilen. Methoden: Eingeschlossen wurden sämtliche Patienten mit PPL, die sich zwischen September 2012 und August 2014 am National Cancer Center Hospital einem EBUS-GS unterzogen. Postprozedurale Komplikationen und die Haltbarkeit der Instrumente wurden retrospektiv ausgewertet. Ergebnisse: Im Studienzeitraum wurden EBUS-GS-Untersuchungen für 965 PPL durchgeführt. Die allgemeine Komplikationsrate betrug 1,3% (13/965): 0,8% (8/965) durch Pneumothorax und 0,5% (5/965) durch Lungeninfektionen. Es traten keine signifikanten Blutungen, Luftembolien, Tumorstreuung oder untersuchungsassoziierten Todesfälle auf, und es kam in keinem Fall zum Bruch des Führungskatheters. Lediglich 4 radiale Sonden brachen im Studienzeitraum, ohne unerwünschte Wirkungen. Schlussfolgerungen: Der EBUS-GS ist ein verträgliches Verfahren, und die Instrumente halten gut. Übersetzung aus Respiration 2015;90:129-135 (DOI: 10.1159/000431383)

Nutzen des Temperaturplateaus der Ausatemluft bei Asthmapatienten

Hintergrund: Die Temperatur der ausgeatmeten Luft (exhaled breath temperature; EBT) wird seit Kurzem als nichtinvasiver bronchialer Entzündungsmarker bei Patienten mit Asthma diskutiert. Der Nutzen der EBT im klinischen Alltag ist jedoch bisher nicht gut belegt. Die vorliegenden Ergebnisse sind widersprüchlich und stammen hauptsächlich aus kleinen, pädiatrischen Populationen. Zusätzlich wird die Vergleichbarkeit der Ergebnisse durch die Verwendung unterschiedlicher Geräte und Messungen beeinträchtigt. Ziel: Wir führten eine umfassende Studie durch, um festzustellen, ob die EBT mit Asthmakontrolle, Schweregrad der Erkrankung, bronchialer Obstruktion oder bronchialer Inflammation in Zusammenhang steht. Methoden: 69 Patienten unter Asthma-Erhaltungstherapie wurden in eine Querschnittsstudie eingeschlossen. Bei einem und demselben Termin maßen wir das EBT-Plateau (EBTp) mit einem X-halo Breath Thermometer (Delmedica, Singapur) und den Anteil an ausgeatmetem Stickstoffmonoxid (FeNO), führten eine Spirometrie und eine Zählung der Entzündungszellen in induziertem Sputum durch und fragten den «Asthma-Control-Test»-Fragebogen ab. Ergebnisse: Es wurden keine signifikanten Zusammenhänge zwischen den EBTp-Messungen und dem Grad der Asthmakontrolle, der Schwere der Erkrankung, der bronchialen Obstruktion, der FeNO-Konzentration oder dem Asthmaphänotypen festgestellt. Das Geschlecht hatte einen Einfluss auf das EBTp: Das EBTp betrug bei Frauen 34,07 °C (Standardabweichung 0,74) und bei Männern 34,38 °C (0,46) (p = 0,038). Auch zwischen den EBTp-Messwerten und der Eosinophilenzahl im induzierten Sputum fanden wir eine signifikante Korrelation (R = -0,348; p = 0,003). Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse dieser Studie sprechen nicht für einen Nutzen des EBTp für das Asthmamanagement im klinischen Alltag. Weitere Forschung mit standardisierten Methoden ist erforderlich, um die Rolle der EBTp-Messung im Asthmamanagement zu ermitteln. Übersetzung aus Respiration 2015;90:111-117 (DOI: 10.1159/000431259)

Effekt eines 3-wöchigen stationären Rehabilitationsprogramms bei 544 konsekutiven Patienten mit sehr schwerer COPD: Eine retrospektive Analyse

Hintergrund: Die Pulmonale Rehabilitation verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit, die Symptomatik und die Lebensqualität von Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und wird darum in allen Stadien der Erkrankung empfohlen. Zu Patienten mit sehr schwerer Erkrankung liegen jedoch nur unzureichende Daten vor. Ziel: Beschreibung des Effekts eines multidisziplinären, stationären Pulmonalen Rehabilitationsprogramms bei Patienten mit sehr schwerer COPD. Methoden: Retrospektive Analyse von 544 konsekutiven Patienten mit sehr schwerer COPD (Einsekundenkapazität (FEV1) 0,97 ± 0,26 l), die an einem stationären Programm zur Pulmonalen Rehabilitation teilnahmen (23,44 ± 4,97 Tage). Die untersuchten Verlaufsparameter waren der 6-min-Gehtest (6-MGT), die gesundheitsbezogene Lebensqualität laut COPD Assessment Test (CAT) und einem Dyspnoe-Score (modified Medical Research Council scale (mMRC-Skala)) sowie die Lungenfunktion (FEV1 und das Residualvolumen (RV)). Ergebnisse: Wir verzeichneten signifikante Verbesserungen beim 6-MGT (von 321,93 ± 115,67 auf 365,82 ± 111,79 m; p < 0,001), beim CAT-Score (von 23,21 ± 6,75 auf 19,57 ± 7,35; p < 0,001), bei der mMRC-Skala (von 3,17 ± 1,14 auf 2,81 ± 1,22; p < 0,001) und bei der FEV1 (von 0,97 ± 0,26 auf 1,08 ± 0,33 l; p < 0,001). Mehrere Baseline-Variablen korrelierten signifikant mit den Verbesserungen, die während des Programms eintraten (Δ): der Baseline-6-MGT mit dem Δ6-MGT (r = -0,316; p < 0,001), der Baseline-CAT-Score mit dem ΔCAT-Score (r = -0,302; p < 0,001), der Baseline-mMRC mit dem ΔmMRC (r = -0,444; p < 0,001) und das Baseline-RV mit dem ΔRV (r = -0,284; p < 0,001); diese Zahlen belegen, dass bei Patienten mit schlechteren Werten zu Studienbeginn ausgeprägtere Verbesserungen erzielt wurden. Patienten unter Sauerstoff-Langzeittherapie (long-term oxygen therapy; LTOT) zeigten signifikant größere Verbesserungen beim CAT-Score als Patienten ohne LTOT. Schlussfolgerung: Patienten mit sehr schwerer COPD zeigen unter Pulmonaler Rehabilitation klinisch bedeutsame Verbesserungen. Übersetzung aus Respiration 2015;90 (DOI: 10.1159/000436979)