W. D. Erdmann

Über die Permeation von14C-Obidoxim durch die sog. Blut-Hirnschranke von Mäusen und Ratten

SummaryTwenty minutes after intravenous injection of 40 mg/kg14C-obidoxime into mice, a blood concentration of 10 μg obidoxime and brain concentrations of 0.3–0.5 μ/g wet weight were found. Simultaneous intravenous administration of dimethylsulfoxide (DMSO) or previous poisoning with the organophosphate paraoxone (0.5 mg/kg s.c.) had no appreciable influence on the penetration of14C-obidoxime into the brain.Similar experiments in rats injecting 50 mg/kg14C-obidoxime intravenously revealed blood and brain concentrations which were three times as high as those in mice. Anesthesia with urethane faciliated the penetration of14C-obidoxime into the brain.Zusammenfassung20 min nach der i.v. Injektion von 40 mg/kg14C-Obidoxim an Mäusen wird im Blut eine Konzentration von 10 μg/ml Obidoxim und im Gehirn eine Konzentration von 0,3–0,5 μg/g Feuchtgewicht gefunden. Gleichzeitige i.v. Zufuhr von Dimethylsulfoxid (DMSO) oder eine vorangehende Vergiftung mit dem Organophosphat Paraoxon (0,5 mg/kg s.c.) haben keinen nennenswerten Einfluß auf die Penetration von14C-Obidoxim in das Gehirn.Orientierende Versuche an Ratten zeigen, daß nach i.v. Injektion von 50 mg/kg14C-Obidoxim 3mal höhere Blut- und Gehirnkonzentrationen von Obidoxim entstehen als an Mäusen. Eine Urethan-Narkose begünstigt die Aufnahme von Obidoxim in das Gehirn.

Zur Behandlung der schweren Parathion-(E 605®)-Vergiftung mit dem Cholinesterase-Reaktivator Obidoxim (Toxogonin®)

SummaryThree cases of poisoning with the insecticide parathion (E 605®) are described. The accepted contemporary plan of therapy allows for mastery of even the most serious poisonings. The use of the cholinesterase-reactivating substance obidoxime (Toxogonin®) as regards dosage and duration of administration is discussed in conjunction with the case histories. Reference is made to the possible connection between obidoxime overdosage an a late complication of the therapy, namely a disturbance of liver funktion.ZusammenfassungEs wird über 3 Vergiftungsfälle mit dem Pflanzenschutzmittel Parathion (E 605®) berichtet. Das heute anerkannte Therapieschema gestattet die Beherrschung auch schwerster Vergiftungen. Die Anwendung des Cholinesterase-Reaktivators Obidoxim (Toxogonin®) nach Dosis und Dauer wird anhand der Krankheitsverläufe besprochen. Auf einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen Überdosierung von Obidoxim und Spätkomplikationen im Sinne einer Störung der Leberfunktion wird hingewiesen.

Antidotbehandlung bei Alkylphosphatvergiftungen

Die Grundzuge der Behandlung von Vergiftungen mit ester-asehemmenden Organophosphaten werden begrundet: 1. Zufuhr von Atropin in hohen Dosen, 2. Einleitung kunstlicher Beatmung, 3. Injektion von 1–2 Ampullen Pralidoxim oder Obidoxim (Toxogonin®). Die Ursachen fur eine gelegentlich schwierige Beurteilung der klinischen Wirksamkeit von Toxogonin® wurden diskutiert. Toxogonin® darf nur unter Atropinschutz, nur am Anfang der Vergiftungsbehandlung und nur in der angegebenen Dosierung verwendet werden.

Über die Wirkung von Soman und Diisopropylfluorphosphat auf die Enzymbiosynthese in der Rattenleber

SummaryAfter soman poisoning (0.05 mg/kg) of Sprague-Dawley rats the original activity of the plasma aliesterase (EC 3.1.1.8) is restored much more rapidly than after poisoning caused by other alkylphosphates, e.g. dimethoate, paraoxon (Erdmann, 1969) or DFP (1.0 mg/kg). Possibly this phenomenon is due to a stimulating effect of soman on the enzyme biosynthesis in rat liver. After soman application an initial depression of the activity of cholinesterase in rat liver is followed by an increase of activity which exceeds normal values. After DFP application, however, the activity of cholinesterase in rat liver recovers only gradually. The inductive effect of soman becomes particularly evident with enzymes which are not inhibited by this alkylphosphate. Liver threonine dehydrase (EC 4.2.1.16) and liver tryptophan pyrrolase (EC 1.13.1.12), enzymes with relatively short half-life spans, increase their activity more than twofold within a few hours after the application of soman. From these results it can be concluded that soman has an inductive effect which is not restricted to the directly inhibited cholinesterases but may include all the enzymes occurring in the liver cell.ZusammenfassungNach Somanvergiftung (0,05 mg/kg) von Sprague-Dawley-Ratten stellt sich die ursprüngliche Aktivität der Plasmacholinesterase (EC 3.1.1.8) deutlich schneller wieder her als bei Vergiftungen mit anderen Alkylphosphaten, wie z. B. Dimethoat, Paraoxon (Erdmann, 1969) oder DFP (1,0 mg/kg). Ursache für dieses Phänomen ist möglicherweise eine stimulierende Wirkung des Soman auf die Enzymbiosynthese in der Rattenleber. Nach Somanapplikation steigt nach anfänglicher Depression die Aktivität der Cholinesterase in Rattenleber in einer überschießenden Reaktion an, während nach DFP-Applikation die Cholinesteraseaktivität in der Leber sich nur langsam restituiert. Der induzierende Effekt des Soman wird besonders deutlich erkennbar bei Enzymen, deren Aktivität durch dieses Alkylphosphat nicht beeinflußt wird. Die Threonin-Dehydratase (EC 4.2.1.16) und die Tryptophanpyrrolase (EC 1.13.1.13) der Leber, zwei Enzyme mit relativ kurzer Halbwertszeit, zeigen wenige Stunden nach Somanapplikation eine Erhöhung ihrer Aktivität auf mehr als das Doppelte. Auf Grund dieser Befunde ist zu schließen, daß Soman einen induktiven Effekt ausübt, der nicht auf die primär stark gehemmte Cholinesterase beschränkt ist, sondern möglicherweise den gesamten Enzymbestand der Leber betrifft.

Ein neuer Reaktivator für durch Alkylphosphat gehemmte Acetylcholinesterase

ZusammenfassungDie Fähigkeit eines neuen Reaktivators, durch Alkylphosphat gehemmte Acetylcholinesterase zu reaktivieren, wird manometrisch geprüft. Dabei wird mit einer vereinfachten Methode die Michaelis-Menten-Konstante und die relative Reaktionsgeschwindigkeitskonstante bestimmt, aus denen eine deutliche Überlegenheit des neuen Reaktivators gegenüber bisher bekannten Reaktivatoren (2-PAM und TMB-4) resultiert. Die in vitro-Versuche konnten inzwischen auch in pharmakologisch-toxikologischen und klinischen Untersuchungen, über die noch berichtet werden wird, bestätigt werden.

Über die gastroenterale Resorption des Esterasereaktivators Obidoxim und die Möglichkeiten einer Resorptionsförderung

SummaryExperiments in which the absorption of obidoxime was measured in situ in isolated loops of rat intestine as well as blood level determination of the antidote after feeding it to non-anesthetized rats demonstrated that obidoxime is absorbed with considerable difficulty from the gastrointestinal tract. The disodium salt of ethylendiaminetetraacetic acid (Na2 EDTA) proved to be the most effective of the various adjuvants of absorption tested: Na2 EDTA raised the blood level of obidoxime by 50%.The absorption of obidoxmie takes place in the small intestine and not in the stomach.Measurable blood levels of obidoxime could not be obtained in either dogs (with one exception) or 3 human volunteers after oral administration of tablets containing both obidoxime and Na2 EDTA and having a stomach resistent coating.The absorption of obidoxime from the gastrointestinal tract of rats and dogs is markedly enhanced by cholinesterase inhibiting organophosphates and by pretreatment with the parasympathomimetic agent carbacholum.ZusammenfassungResorptionsversuche mit Obidoxim (Toxogonin®) an abgebundenen armschlingen der Ratte in situ sowie Bestimmungen der Blutkonzentration des Antidots nach Fütterung an nichtbetäubten Ratten zeigen, daß Obidoxim nur sehr schwer aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert wird. Bei der Prüfung verschiedener Adjuvantien zur Resorptionsförderung erwies sich das Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure (Na2-EDTA) am wirksamsten: Na2-EDTA erhöht den Blutspiegel von Obidoxim um 50%.Die Resorption von Obidoxim findet nicht im Magen, sondern im Dünndarm statt.Dragées mit magenresistenter Decke, die sowohl Obidoxim als auch Na2-EDTA enthielten, führten weder an Hunden (mit einer Ausnahme) noch an 3 freiwilligen Versuchspersonen zu einem meßbaren Blutspiegel von Obidoxim.Die Vergiftung mit cholinesterasehemmenden Alkylphosphaten oder die Vorbehandlung mit dem Parasympathomimeticum Carbachol fördert die gastroenterale Resorption von Obidoxim an Ratten und Hunden in erheblichem Ausmaß.

Hemmung der Soman-induzierten Enzymbiosynthese in der Rattenleber durch äthionin

SummaryIn ethionine-pretreated Sprague-Dawley rats soman (0.05 mg/kg) does not increase the activities of cholinesterase or tryptophan pyrrolase in liver. This is different from results obtained in experiments with non-pretreated animals. Since ethionme is known as an effective inhibitor of the protein synthesis in liver the negative results are probably due to a stimulating effect of soman on the de-novo-synthesis of liver enzymes.ZusammenfassungBei äthionin-vorbehandelten Sprague-Dawley-Ratten kann Soman im Gegensatz zu den Verhältnissen bei nicht vorbehandelten Tieren die Aktivität der Butyrylthiocholin spaltenden Leber-Hydrolasen und der Tryptophanpyrrolase der Leber nicht mehr steigern. Da äthionin ein wirkungsvoller Inhibitor der Proteinsynthese in der Leber ist, werden die Befunde als wesentliches Kriterium für den stimulierenden Einflu\ des Soman auf die de-novo-Synthese von Leberenzymen interpretiert.

Erprobung eines neuen Antidot-Prinzips bei experimenteller DFP-Vergiftung

SummaryThe dichloride of 1-(2-hydroxyiminomethyl-pyridinium)-1′-(3-carboxamido-pyridinium)-dimethylether, a new specific antidote against alkylphosphates (Erdmann, 1969), is able to prevent in vitro the cholinesterases of blood and in vivo the erythrocyte acetylcholinesterase of guinea pigs from being inhibited by DFP. As to reactivation of already completely phosphorylated esterase the efficiency of HS-6 is surpassed by that of Toxogonin®.The general antidotal potency of HS-6, which probably forms a more labile phosphorylated oxime with DFP than Toxogonin®, is apparently mainly due to a direct reaction of HS-6 with DFP, which is thus split before having blocked the esterase. Toxogonin®, however, has chiefly a reactivating effect. That is why an increasing interval between the administration of DFP and the antidote lowers the antidotal efficiency of Toxogonin® less than that of HS-6.A combined application of the directly reacting antidote HS-6 and the reactivator Toxogonin®, when given simultanously with DFP, proved to be especially effective. A new antidote (HS-3), combining the antidotal qualities of HS-6 and Toxogonin®, is especially potent as an antidote in DFP-poisoning of guinea pigs.ZusammenfassungDas Dichlorid des 1-(2-Hydroxyiminomethyl-pyridinium)-1′-(3-carboxamido-pyridinium)-dimethyläthers (HS-6), ein neues spezifisches Antidot gegen esterasehemmende Alkylphosphate (Erdmann, 1969), vermag in vitro die Blutcholinesterasen und bei in vivo-Versuchen die Acetylcholinesterase der Erythrocyten von Meerschweinchen wirksam vor DFP-Vergiftung zu schützen. Die reaktivierende Wirkung von HS-6 bei bereits vollständig gehemmter Esterase ist im Vergleich zu Toxogonin® gering.Der Antidoteffekt von HS-6, das wahrscheinlich ein labileres phosphoryliertes Oxim mit DFP bildet als Toxogonin®, beruht offenbar vorwiegend auf einer „Direktreaktion“ von HS-6 mit dem noch nicht an Esterase gebundenen DFP und auf der dadurch bedingten Spaltung des Alkylphosphates. Toxogonin® hingegen wirkt vorzugsweise reaktivierend, weswegen auch seine Wirksamkeit mit größer werdendem Zeitintervall zwischen DFP-Vergiftung und Antidotgabe weniger schnell abfällt als bei HS-6.Eine Kombination aus dem direkt reagierenden Antidot HS-6 und dem Reaktivator Toxogonin® erweist sich bei gleichzeitiger Applikation mit DFP als besonders wirkungsvoll. Ein neues Antidot (HS-3), das die Antidoteigenschaften von HS-6 und Toxogonin® in sich vereinigt, ist auch bei DPP-Vergiftungen von Meerschweinchen besonders wirksam.

[Cholinesterase activity in rabbit plasma after severe hepatic damage caused by D-galactosamine-HCl].

The influence of severe hepatic damage on Cholinesterase activity in plasma was tested. Rabbits were administered d-galactosamine-HCl (about 250 mg/kg i.V.). 1 day after intoxication the activity of cholinesterase in plasma (substrates: acetylcholine iodide, butyrylthiocholine iodide) increased, as did the activities of GOT and GLDH. 10 days after intoxication, the activities of the enzymes returned to normal values. Cholinesterase activity was not observed to fall below the normal range. Because the plasma albumin level decreased, while the cholinesterase activity increased, no general correlation seems to exist.ZusammenfassungDas Verhalten der im Serum oder Plasma vorkommenden Cholinesterase bei schwerer Leberschädigung wurde untersucht. Hierzu wurden Kaninchen mit D-Galaktosamin-HCl (250 mg/kg i. v.) vergiftet. Es zeigte sich, daß die Aktivität der Cholinesterase (Substrate: Acetylcholinjodid, Butyrylthiocholinjodid) ähnlich wie die Aktivität der GOT und GLDH im Plasma am 1. Tag nach Vergiftung ansteigt. Am 10. Tag nach Vergiftung waren die Aktivitäten der geprüften Enzyme wieder auf Normalwerte abgesunken. Da gleichzeitig mit dem Anstieg der Cholinesteraseaktivität der Plasmaalbuminspiegel unter den Normalwert absank, scheint keine prinzipielle Korrelation zwischen Albuminsynthese und Cholinesteraseaktivität im Plasma zu bestehen.

Die Wirkung von Decholin und Novocain auf den Sphincter Oddi

ZusammenfassungEs werden die im akuten Tierexperiment gewonnenen Ergebnisse der spasmolytischen Wirkung vonDecholin undNovocain am Sphincter Oddi mitgeteilt. Der Wirkungsmechanismus beider Stoffe wird diskutiert. Klinische Erfahrungen in der therapeutischen Verwendung beider Stoffe zur Behandlung von Gallengangsdyskinesien und Spasmen des Sphincter Oddi bzw. funktionellen Gallenkoliken bestehen unseres Wissens noch nicht.