W.-D. Lehmann

[In vitro-conversion of (4-14C) dehydroepiandrosterone to oestrogens and oestradiol-17-beta by the microsomes of placentae from normal, toxemic and diabetic pregnancies].

Summary(4-14C) Dehydroepiandrosterone (DHA) as oestrogen precursor has been incubated with microsomal fractions of human placentae from normal and pathological pregnancies at different ages of gestation, in order to evaluate the rate of conversion of the substrate to oestrogens. In the placentae from normal pregnancies the capability to convert C19- to C18-steroids was related to the age of gestation. The mature placenta metabolizes (4-14C) DHA to oestrogens (oestrone and oestradiol-17β) four times as fast as the placenta of midpregnancy. The concentration of protein in the placental microsomal fraction increased with the age of gestation. In our investigation it was found that the conversion of DHA to oestrogen (oestrone and oestradiol-17β) by placental microsomes was lower in the toxemic and diabetic placentae as compared to normal placentae. The relationship between placentar insufficiency and low capacity of theΔ4-Δ5-isomerase, 3β-hydroxysteroid-dehydrogenase and the aromatizing enzyme system will be discussed.Zusammenfassung(4-14C) Dehydroepiandrosteron (DHA) wurde als Oestrogenvorläufer mit der Mikrosomenfraktion von normalen und pathologischen Placenten verschiedener Gestationsalter (13.–40. Woche) inkubiert, um die Konversionsrate zu Oestrogenen (Oestron und Oestradiol-17β) zu messen. Mit zunehmendem Gestationsalter steigt die Umwandlungsrate von DHA zu Oestrogenen in der Mikrosomenfraktion normaler Placenten stark an (von 0–22,7%). Der Proteingehalt pro 1 ml Placenta-Mikrosomenfraktion nimmt ebenfalls im Verlaufe der Schwangerschaft zu. Die Placenten diabetischer Schwangerer ebenso wie diejenigen von Gestose-Patientinnen zeigen eine verminderte Umwandlungsrate von C19-zu C18-Steroiden. Der Proteingehalt der Placenta-Mikrosomenfraktion war bei allen untersuchten pathologischen Schwangerschaften niedriger als in den Normalfällen. Demnach besteht bei pathologischer Schwangerschaft mit Placentainsuffizienz eine quantitative Herabsetzung der Umwandlungsrate von DHA in Oestron und Oestradiol-17β. Die Zusammenhänge zwischen Placentainsuffizienz, mangelhafter steroidbiogenetischer Kapazität und einigen klinischen Fragen werden diskutiert.

Klinische und biochemische Untersuchungen bei drei graviden Patientinnen mit placentarem Sulfatasemangel

Three pregnancies (two I. parae and one II. para) with abnormally low urinary estrogen excretion of less than 5 mg estrogens per day have been investigated in this study. After intravenous injection of 100 mg DHA-S to the mothers no increase of estrogen production was observed. The level of human placental lactogen, was found within normal range. Ultrasonographic measurement of fetal size and monitoring of the fetal heart rate have demonstrated fetal benefit. At the end of pregnancy the cervix of both did not dilate after infusion of Syntocinon. Healthy male infants were delivered by Caesarean sections in both cases. The II. para, however, developed spontaneous labour and delivery at term. Clinical and laboratory tests have indicated the possibility of rare placental sulphatase deficiency. After delivery the placental steroid sulphatase activity was measured as the rate of hydrolysis of (6,7-3H) oestrone-sulphate or (4-14C) dehydroepiandrosterone-sulphate during in vitro incubation with the homogenate or the microsomal fraction from the pathological placentae. In all three cases the specific activity of 3-sulphatase was considerably (more than 80%) decreased when compared to three normal placentas, whereas the activity of the other enzymes (17beta-hydroxysteroidoxidoreductase, delta4/5-isomerase, aromatizing enzyme system) was found within the normal range.SummaryThree pregnancies (two I. parae and one II. para) with abnormally low urinary estrogen excretion of less than 5 mg estrogens per day have been investigated in this study.After intravenous injection of 100 mg DHA-S to the mothers no increase of estrogen production was observed.The level of human placental lactogen, was found within normal range. Ultrasonographic measurement of fetal size and monitoring of the fetal heart rate have demonstrated fetal benefit. At the end of pregnancy the cervix of both did not dilate after infusion of Syntocinon. Healthy male infants were delivered by Caesarean sections in both cases. The II. para, however, developed spontaneous labour and delivery at term. Clinical and laboratory tests have indicated the possibility of rare placental sulphatase deficiency.After delivery the placental steroid sulphatase activity was measured as the rate of hydrolysis of (6,7-3H) oestrone-sulphate or (4-14C) dehydroepiandrosterone-sulphate during in vitro incubation with the homogenate or the microsomal fraction from the pathological placentae. In all three cases the specific activity of 3-sulphatase was considerably (more than 80%) decreased when compared to three normal placentas, whereas the activity of the other enzymes (17β-hydroxysteroidoxidoreductase, Δ4/5-isomerase, aromatizing enzyme system) was found within the normal range.ZusammenfassungBei drei Patientinnen am Ende der Gravidität (zwei Erstgebärende und eine Zweitgebärende) wurde eine stark erniedrigte Ausscheidung der Gesamtöstrogene im 24-Std-Harn festgestellt. Nach dem Dehydroepiandrosteronsulfatbelastungstest ließ sich die Östrogenausscheidung nicht verbessern. Der Plasmaspiegel des humanen placentaren Lactogens lag dagegen im Normbereich. Da die übrigen perinatalen Überwachungsparameter (USD, Cardiotokogramm) ebenfalls normale, der Gestationszeit entsprechende Befunde ergaben, wurde die Verdachtsdiagnose 3-Sulfatasemangel der Placenta gestellt. Die beiden Erstgebärenden mußten wegen einer totalen cervikalen Dystokie durch Kaiserschnitt entbunden werden. Alle Neugeborenen waren gesund und männlichen Geschlechts. Die in vitro-Inkubationsversuche des Placentagewebes (Homogenat oder Mikrosomenfraktion) mit radioaktiv markiertem Östronsulfat oder Dehydroepiandrosteronsulfat bestätigten den vermuteten Enzymdefekt gegenüber den Ergebnissen aus Inkubationen mit normalem Placentagewebe. Die placentaren Enzyme 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase, Δ4/5-Isomerase und aromatisierendes System, wiesen dagegen eine normale Aktivität auf.

Aromatisierung von 4-14C-Dehydroepiandrosteron zu Oestron und Oestradiol-17-? durch Placenten von normalen und pathologischen Schwangerschaften

Die intrauterine Entwicklung des Feten ist im besonderen MaBe yore Funktionszustand der Placenta abh~ngig. Verschiedene Faktoren kSnnen ffir eine Dysfunktion der Placenta verantwortlich sein. Zu den wichtigsten gehSrt das Vorliegen einer schweren EPH-Gestose und eines Diabetes mellitus sowie die echte ~bertragung bei der Schwangeren. In diesen F~llcn gibt die Oestrogenausscheidung im 24 Std-Harn der Mutter einen zuverliissigen Anhalt ffir die Funktion der Placenta und das Befinden der Frucht. Bei schwerer Dysfunktion der Placenta, gleich welcher Ursache, findet nut eine verz6gerte und mangelhafte Oestrogcnausscheidung start. In der vorliegenden Untersuehung stellten wir uns die Frage, in welcher Weise die beiden Komponenten der fetoplaeentaren Einheit am Absinken der Oestrogenwerte bei pathologischen Schwangerschaften qualitativ und quantitativ beteiligt sein k6nnten. Zu diesem Zweck schien es uns interessant, durch in vivo Untersuchungen die Umwandlungsrate yon Dehydroepiandrosteron bzw. A~-Androstendion in der Placenta bei normalem und gest6rten Schwangerschaften zu untersuchen. Da das aromatische Enzymsystem in den menschlichen Placenten an die Mikrosomenffaktion gebunden ist, haben wir diese Zellffaktion mit 4-14C Dehydroepiandrosteron und A4-Androstendion unter Anwesenheit yon dem NADPH generierenden System und Sauerstoff inkubiert und die Bildung der phenolisehen Metaboliten Oestron und Oestradiol-17fl bestimmt.