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Como o TMB revela os segredos dos tumores e torna a imunoterapia mais eficaz?
Com o avanço da ciência e da tecnologia, a carga de mutação tumoral (TMB) tornou-se um indicador importante na pesquisa e no tratamento do câncer. Estudos demonstraram que o TMB está intimamente relacionado à resposta à imunoterapia em vários tipos de câncer. Através da tecnologia de sequenciamento de última geração, o TMB pode calcular com precisão o número de mutações nos tecidos tumorais, o que proporciona uma nova perspectiva para o tratamento clínico.
Mutações de alto TMB e de reparo de danos ao DNA estão fortemente associadas ao benefício clínico da terapia com inibidores de checkpoint imunológico.
TMB é definido como o número de mutações não genéticas por milhão de bases, um número que revela a variabilidade das células tumorais. De acordo com um estudo de 2019, pacientes com TMB elevado apresentaram respostas clínicas significativas e tiveram taxas de sobrevivência mais altas após receberem tratamento com inibidor de checkpoint imunológico (ICI). Comparados com pacientes com TMB baixo ou TMB intermediário, os pacientes com TMB alto tiveram sobrevida significativamente maior.
O valor do biomarcador TMB
O TMB, como biomarcador preditivo, tem recebido atenção crescente. Especialmente em vários tipos de câncer, quanto maior o valor de TMB, maior será a taxa de resposta dos pacientes ao receber tratamento com inibidor do checkpoint imunológico.
Uma análise dos ICIs mostrou que a taxa de resposta de pacientes com TMB superior a 20 mutações/Mb foi de 58%, enquanto a taxa de resposta caiu para 20% com TMB inferior a 20 mutações/Mb.
Além disso, estudos demonstraram que pacientes com diferentes tipos de câncer apresentam diferenças no papel preditivo do TMB. Por exemplo, em pacientes com câncer de pulmão, o TMB mediano é de 7,2 mutações/Mb, enquanto em outros tipos de câncer, a definição de TMB elevado pode ser maior. Isto torna cada vez mais importante a compreensão dos tipos de cancro e das suas assinaturas moleculares.
Principais indicadores do prognóstico do paciente
O TMB não é apenas um indicador de resposta ao tratamento, mas também uma referência importante para o prognóstico do paciente. Um estudo descobriu que pacientes com TMB mais alto tiveram uma sobrevida média livre de progressão de 12,8 meses sem tratamento imunoterápico, em comparação com apenas 3,3 meses para pacientes com TMB baixo.
A sobrevida global destes dois grupos de pacientes também apresentou diferenças significativas, mostrando que o TMB é um indicador prognóstico independente e confiável em uma variedade de tipos de câncer.
A variabilidade e o método de cálculo do TMB
Atualmente, os valores de TMB variam significativamente entre os diferentes tipos de câncer. Os níveis de TMB são mais elevados no melanoma e no câncer de pulmão de células não pequenas, enquanto certas leucemias e tumores pediátricos apresentam valores mais baixos de TMB. Isto requer o desenvolvimento clínico de diferentes limites de TMB para diferentes tipos de câncer, a fim de prever com mais precisão as chances de sobrevivência dos pacientes.
Cerca de 70% dos pacientes com melanoma apresentam TMB elevado, e o valor pode chegar até a mais de 400 mutações/Mb.
Quanto aos métodos de cálculo do TMB, atualmente inclui principalmente diferentes métodos, como sequenciamento do genoma completo, sequenciamento do exoma completo e painéis direcionados. Cada método tem suas vantagens e desvantagens. Em aplicações clínicas, os painéis genéticos direcionados são amplamente utilizados devido à sua precisão e rapidez.
Desafios e perspectivas futuras
Embora o TMB tenha demonstrado boa capacidade preditiva na imunoterapia contra o câncer, sua padronização e quantificação ainda enfrentam desafios. Diferentes tecnologias de sequenciamento e pipelines de bioinformática afetarão os resultados dos cálculos do TMB. Portanto, métodos de avaliação unificados e princípios orientadores continuam a ser uma direção importante para pesquisas futuras.
Pesquisas adicionais mostram que o TMB por si só pode não ser capaz de prever de forma independente a resposta à imunoterapia de um paciente. Combiná-lo com outros biomarcadores (como a expressão de PD-L1) para melhorar a precisão da previsão será o foco atual da pesquisa da comunidade científica. Se o TMB pode se tornar um indicador padrão para o tratamento de mais tipos de câncer é digno de nossa consideração aprofundada?
