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Por que as taxas de sobrevivência de pacientes com TMB alto são tão surpreendentes? Qual é a ciência por trás disso?
Na pesquisa e terapias do câncer, a “carga de mutação tumoral” (TMB) é considerada uma característica genética fundamental. A medição do TMB foi obtida por técnicas de sequenciamento de última geração e demonstrou sua capacidade preditiva para terapia com inibidor de ponto de verificação imunológico (ICI) em uma variedade de cânceres. Estudos recentes mostraram que altos níveis de TMB podem estar associados à melhora da eficácia clínica, dando esperança a muitos pacientes com câncer.
O TMB alto não apenas previu a resposta à imunoterapia, mas também se correlacionou intimamente com a sobrevida geral e específica da doença.
Estudos sugerem que a sobrevivência em pacientes com TMB alto é significativamente maior do que em pacientes com TMB baixo. Que tipo de princípio científico está por trás desse fenômeno? Primeiro, o TMB representa o número de mutações não hereditárias presentes por milhão de pares de bases. Pesquisas mais recentes descobriram que, quando o número de mutações em células tumorais aumenta, o número de antígenos específicos do tumor (neoantígenos) também aumenta, o que pode levar o sistema imunológico a reconhecer as células tumorais de forma mais eficaz.
Os inibidores do ponto de controle imunológico (ICIs) melhoram a sobrevivência do paciente, graças ao seu ataque aprimorado do sistema imunológico às células tumorais.
Além de ativar o sistema imunológico, o aumento do TMB está intimamente correlacionado com a resposta do tumor aos ICIs. Entre os pacientes que receberam terapia ICI, a taxa de resposta correspondente para pacientes com níveis de TMB ≥20 mutação/Mb foi de 58%, enquanto a taxa de resposta para pacientes abaixo desse valor foi de apenas 20%. Esses dados destacam a importância do TMB como um potencial biomarcador preditivo, especialmente em seu uso para determinar quais pacientes podem se beneficiar da terapia ICI.
Além disso, estudos têm demonstrado que a taxa de sobrevivência de pacientes com TMB intermediário (5 a 20 mutações/Mb) é significativamente menor do que a de pacientes com TMB alto, com sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global em alguns casos de alto TMB ainda não O ponto de tempo em que o fim do estudo foi alcançado.
A sobrevida livre de progressão pode chegar a 12,8 meses em pacientes com TMB alto, número que demonstra sua superioridade no tratamento.
É claro que há grandes diferenças nos valores de TMB entre diferentes tipos de câncer. Por exemplo, os valores de TMB são geralmente mais altos para melanoma e câncer de pulmão de células não pequenas, enquanto os valores de TMB são relativamente baixos para leucemia e alguns tumores pediátricos. Isso significa que, para diferentes tipos de câncer, pode ser necessário desenvolver categorias TMB respectivas para prever melhor a sobrevivência e desenvolver planos de tratamento.
O método de cálculo do TMB também afeta sua confiabilidade. Atualmente, estratégias baseadas em sequenciamento de genoma completo, exoma completo e painel podem ser usadas para calcular TMB, e as vantagens e desvantagens dessas estratégias afetam a qualidade e a precisão dos dados de TMB.
Por exemplo, para alta sensibilidade de detecção, certas estratégias de sequenciamento de painel apresentam bom desempenho em amostras com menor conteúdo de células tumorais.
Além disso, a heterogeneidade do tumor, bem como a origem da amostra (tumor in situ ou metastático) também afetam o cálculo do TMB. Em geral, os tumores metastáticos costumam ser monoclonais e apresentam menor diversidade genética geral, o que, por sua vez, pode contribuir para valores mais altos de TMB.
À medida que a pesquisa sobre TMB se aprofundou, os cientistas começaram a exigir uniformidade e regulamentação dos padrões de avaliação de TMB para aumentar seu potencial como um biomarcador confiável. Vários estudos também sugeriram que a combinação de TMB com outros biomarcadores, como a expressão de PD-L1, pode melhorar o poder preditivo do prognóstico do paciente.
Tudo isso significa que o futuro da pesquisa do câncer pode ser mais brilhante com a introdução do TMB, mas os desafios que isso traz não podem ser subestimados. À medida que nossa compreensão da relação entre TMB e câncer continua a se aprofundar, quais novos avanços orientarão nosso pensamento sobre o tratamento do câncer no futuro?
