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O guardião do reparo do DNA: Qual é a importância do NEDD8 no reparo de danos?
Os danos no ADN são um fenómeno comum ao longo da vida, quer seja durante a divisão celular, estimulação ambiental ou metabolismo diário, o ADN pode ser danificado. Neste ponto, as células devem reparar de forma rápida e eficiente para garantir a estabilidade genética. Nos últimos anos, os cientistas descobriram uma proteína chamada NEDD8 que desempenha um papel fundamental na reparação de danos no DNA. Como uma proteína semelhante à ubiquitina, o NEDD8 modifica proteínas específicas através de um processo denominado NEDDilação, afetando assim vários processos fisiológicos das células.
"A modificação do NEDD8 está intimamente relacionada a uma variedade de processos biológicos, não apenas limitados ao reparo do DNA, mas também envolve a progressão do ciclo celular e a regulação do citoesqueleto."
A principal função do NEDD8 é ligar-se às Cullins (proteínas da família Cullin), que são os principais componentes das ligases E3 da ubiquitina. Somente após esses Cullins sofrerem NEDDilação eles poderão funcionar adequadamente e regular o processo de ubiquitinação. Portanto, a ativação do NEDD8 é crucial para o reparo de danos no DNA.
Processo de ativação e vinculação do NEDD8
Assim como as proteínas ubiquitina e SUMO, os processos de ativação e ligação do NEDD8 requerem o processamento do seu terminal C. A enzima E1 ativada de NEDD8 é composta por duas subunidades, APPBP1 e UBA3. O heterodímero formado pela combinação dos dois pode formar um intermediário tioéster de alta energia em uma reação dependente de ATP e, em última análise, transferir o NEDD8 ativado para as enzimas UbcH12 E2. ligar-se a diferentes substratos. A chave está na presença da ligase E3, que também é uma condição necessária para a modificação do NEDD8.
O papel do NEDD8 no reparo do DNA
As pesquisas mais recentes mostram que o acúmulo de NEDD8 em locais danificados no DNA é um processo muito dinâmico. Especialmente nos processos de reparo global do genoma (GGR) e reparo por excisão de nucleotídeos (NER), a modificação do NEDD8 desempenha um papel fundamental. Quando as células são danificadas pela irradiação UV, a proteína CUL4A é ativada pelo NEDD8, seguida de reparo do DNA para remover as partes danificadas.
Além disso, o NEDD8 também desempenha um papel no processo de reparo de quebras de fita dupla. A união de extremidades não homólogas (NHEJ) é a principal forma de reparar quebras de fita dupla. Neste processo, o heterodímero Ku70/Ku80 forma uma estrutura de anel estável ao redor da extremidade do DNA. removido, de outra forma, este heterodímero impediria a continuação da transcrição ou replicação. Neste momento, os heterodímeros de Ku são ubiquitinados de maneira dependente do dano ao DNA e da NEDDilação, promovendo a liberação de Ku e outros componentes do NHEJ.
"A modificação do NEDD8 durante o reparo do DNA não é apenas o início do reparo, mas também um indicador importante para garantir a saúde celular."
NEDD8 e tratamento do câncer
À medida que a investigação se aprofunda, os cientistas descobriram que durante a progressão do cancro, o silenciamento dos genes de reparação do ADN pode ser causado pela hipermetilação das suas regiões promotoras, o que agrava ainda mais a instabilidade genética e aumenta significativamente o risco de células cancerígenas. Entre vários tipos de cancro, 17 cancros comuns apresentam baixa expressão de genes de reparação do ADN, como a leucemia mielóide crónica.
A ativação do NEDD8 é crítica para as vias de reparo do DNA. Se a ativação do NEDD8 for inibida, as células podem morrer devido à redução da capacidade de reparo, levando ao acúmulo de danos genéticos. Isto pode ser mais pronunciado nas células cancerígenas do que nas células normais, especialmente se as células cancerígenas já apresentam defeitos de reparação do ADN devido a modificações epigenéticas anteriores. Estudos demonstraram que o Pevonedistat (MLN4924), um medicamento que inibe a ativação do NEDD8, demonstrou boa eficácia em ensaios clínicos.
NEDD8 em estudos pré-clínicos
Em experiências em ratos, estudos demonstraram que o pevonedistato pode inibir a ativação do NEDD8, prevenindo assim a obesidade induzida por dieta rica em gordura e a intolerância à glicose relacionada. Da mesma forma, o NEDD8 também regula o NF-κB, e seu processo de ativação depende da degradação da proteína IκB, e esse processo também requer a participação do NEDD8. Ao inibir o NEDD8, não apenas a translocação nuclear do NF-κB foi afetada, mas a sobrevivência dos camundongos também foi prolongada.
Ao longo da investigação sobre NEDD8, esta proteína tem demonstrado a sua importância em todos os aspectos da vida, especialmente na manutenção da integridade do ADN e da estabilidade das células. Como irá o NEDD8 afectar futuros tratamentos contra o cancro e será a chave para novas estratégias anti-cancerígenas?
