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O que é NEDDilação? Como esse processo muda o destino das proteínas?
Dentro das células, as proteínas desempenham múltiplas funções, e a realização dessas funções é frequentemente regulada por diversas modificações. A NEDDilação é um importante processo de modificação de proteínas, semelhante a outro processo de modificação mais conhecido - a ubiquitinação, que afeta o ciclo de vida e o funcionamento funcional das células. NEDD8 é uma proteína semelhante à ubiquitina codificada pelo gene NEDD8 em humanos. O nome correspondente desta proteína na levedura de camundongo é Rub1. A função do NEDD8 está intimamente relacionada ao seu processo de modificação, que não só afeta o destino da proteína, mas também está intimamente ligada a fenômenos biológicos como ciclo celular, reparo de DNA e câncer.
Depois que NEDD8 se torna uma forma ligada covalentemente, ele pode afetar a atividade de proteínas específicas, e sua capacidade regulatória altera o destino dessas proteínas até certo ponto.
Inicialização e entrega do processo de NEDDilação
O processo de NEDDilação é como a ubiquitinação, começando com a ativação do NEDD8. NEDD8 requer que enzimas específicas sejam ativadas. Este processo é alcançado pela enzima E1 ativadora de NEDD8 composta por APPBP1 e UBA3. Durante este processo, o UBA3 ativa o NEDD8 através de uma reação dependente de ATP para formar um intermediário tioéster de alta energia. Após a ativação do NEDD8, ele é transferido para a enzima UbcH12 E2 e, finalmente, liga-se a um substrato específico na presença da enzima E3 apropriada.
O substrato e função do NEDD8
De acordo com a avaliação de Brown et al., os substratos mais conhecidos do NEDD8 são as proteínas cullin (como CUL1 e CUL2, etc.), que são responsáveis por servir como estruturas moleculares para ligases de ubiquitina CULLIN-RING ( LCR). A NEDDilação liga covalentemente a estrutura do NEDD8 a um resíduo de lisina conservado na culina. Este processo promove a atividade de ubiquitinação do CRL, subsequentemente provoca mudanças estruturais semânticas e otimiza a entrega da ubiquitina ao alvo.
Mecanismo de remoção de NEDD8
A remoção de NEDD8 consiste principalmente em diversas proteases diferentes, como UCHL1, UCHL3 e USP21, que possuem dupla especificidade para NEDD8 e ubiquitina. Além disso, enzimas específicas de remoção de NEDD8 incluem o complexo de sinalização COP9, que pode remover NEDD8 da culina, e NEDP1 (também conhecido como DEN1, SENP8) e outras enzimas.
O papel do NEDD8 no reparo do DNA
Quando o DNA é danificado, o acúmulo de NEDD8 sofrerá alterações dinâmicas no local danificado. O processo de NEDDilação no reparo do acúmulo de DNA é uma subvia do reparo do genoma global (GGR). Neste processo, a ativação do Cul4A é crucial para a progressão do GGR-NER após dano ao DNA causado pela radiação UV. Além disso, o NEDD8 também desempenha um papel importante no reparo de quebras de fita dupla, especialmente na via de junção final não homóloga (NHEJ) usada para reparar quebras de fita dupla.
No processo de NHEJ, a formação de heterômeros Ku70/Ku80 é a etapa chave na primeira etapa, mas esses heterômeros devem ser removidos após o reparo, caso contrário, dificultarão o progresso da transcrição e replicação.
Aplicações potenciais na quimioterapia do câncer
Pesquisas indicam que a metilação excessiva de genes de reparação de danos no DNA pode ser um passo inicial na progressão do cancro. A ativação do NEDD8 desempenha um papel importante nas vias de reparo do DNA, como NER e NHEJ. Se a activação do NEDD8 for inibida, a capacidade insuficiente de reparação do ADN levará à morte celular, o que pode ter um impacto mais significativo nas células cancerígenas do que nas células normais. Estudos relevantes demonstraram que o medicamento antitumoral Pevonedistat (MLN4924) pode melhorar significativamente a eficácia do tratamento do câncer e mostrou resultados promissores em vários ensaios clínicos.
Progresso na pesquisa pré-clínica
A interação da ativação do NEDD8 e do PPARγ desempenha um papel crucial na adipogênese e no acúmulo de lipídios. Foi demonstrado que o pevonedistato previne a obesidade induzida por dieta rica em gordura e a intolerância à glicose em camundongos, por meio de sua administração. Além disso, descobriu-se que o NEDD8 inibe o transporte de NF-κB, e estudos clínicos usando o mesmo medicamento para atingir diferentes tipos de câncer também estão em andamento.
Seja o potencial para regular a função celular ou o tratamento do câncer, o NEDD8 e suas vias de modificação mostram diversas possibilidades de aplicação. Pesquisas futuras revelarão mais sobre esse processo, levando a novos tratamentos?
