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O papel misterioso do NEDD8: como ele afeta o ciclo celular e a regulação do citoesqueleto?
A função biológica da proteína NEDD8 no corpo humano está gradualmente ganhando atenção. NEDD8 é uma proteína semelhante à ubiquitina (UBL) codificada pelo gene NEDD8, que está intimamente relacionada à progressão do ciclo celular e à regulação do citoesqueleto. Embora possa parecer um papel secundário à primeira vista, o NEDD8 desempenha um papel importante nas células que não pode ser subestimado.
A sequência de aminoácidos do NEDD8 humano é 60% semelhante à da ubiquitina, e o processo de sua ligação covalente a proteínas específicas nas células é chamado de NEDDilação, que é semelhante ao processo de ubiquitinação.
O processo de ativação e ligação do NEDD8 é bastante desafiador. Primeiro, a cauda C-terminal do NEDD8 precisa ser processada antes de poder se ligar às proteínas celulares. Esse processo requer a assistência do NEDD8 para ativar a enzima E1, que consiste em duas subunidades. Durante esse processo, o NEDD8 é ativado e transferido para uma enzima E2 específica, que então interage com um substrato específico por meio de uma enzima E3.
Após a ativação, os substratos NEDD8 são principalmente culins, que são componentes-chave da ligase ubiquitina Cullin-RING.
De acordo com alguns dos estudos mais recentes, a remoção de NEDD8 é igualmente importante, e há uma variedade de proteases que podem realizar essa tarefa, como UCHL1, UCHL3 e algumas proteases que visam especificamente NEDD8, como a COP9 sinalossoma e NEDP1. As ações dessas proteases são cruciais para a homeostase celular.
O papel do NEDD8 no reparo do DNA
O papel do NEDD8 no reparo do DNA também não pode ser ignorado. O acúmulo de NEDD8 em locais de danos no DNA é um processo altamente dinâmico. Em particular, a ativação do NEDD8 é necessária para promover o processo de reparo do DNA após danos ao DNA causados pela irradiação UV. Especificamente, a modificação do NEDD8 ajuda a aumentar a eficiência da via de reparo do DNA, reduzindo efetivamente a sensibilidade do DNA.
No processo de reparo de DNA regulado por NEDD8, a via de união de extremidades não homólogas (NHEJ) é usada para reparar quebras de fita dupla, e a primeira etapa desse processo depende da estabilidade do heterodímero Ku70/Ku80.
NEDD8 na quimioterapia do câncer
Estudos mostraram que o NEDD8 também pode desempenhar um papel fundamental na progressão das células cancerígenas. Certos genes de reparo de DNA podem se tornar hipermetilados de uma maneira que promove o câncer. Quando a ativação do NEDD8 é inibida, isso reduz a capacidade da célula de reparar o DNA, colocando as células cancerígenas em maior risco de morte.
Em ensaios clínicos de 2015 a 2016, o medicamento MLN4924 (Pevonedistat) demonstrou efeitos antitumorais significativos no processo de inibição da ativação do NEDD8.
Aplicação em pesquisa pré-clínica
O estudo descobriu que o PPARγ, como um fator-chave na adipogênese e no acúmulo de lipídios, é regulado pelo NEDD8 em sua estabilidade, e a inibição do NEDD8 pode reduzir significativamente a obesidade causada por uma dieta rica em gordura. Além disso, o estudo também descobriu que o NEDD8 pode interferir na transmissão do NF-κB, afetando ainda mais sua atividade em células de leucemia.
À medida que esses estudos progrediram, as múltiplas funções do NEDD8 ficaram mais claras. Da regulação do ciclo celular ao reparo do DNA e ao tratamento do câncer, o NEDD8 parece ser um guardião invisível na célula. Como pesquisas futuras revelarão aspectos mais misteriosos dessa pequena proteína?
