Language
Country/Area
No result found
Изучение волшебной структуры YAP1: какова уникальная конструкция модуля этого корегулятора транскрипции?
YAP1 (Да-ассоциированный белок 1), также известный как YAP или YAP65, представляет собой корегулятор транскрипции, который способствует транскрипции генов, участвующих в пролиферации клеток, и ингибирует экспрессию генов апоптоза. YAP1 является компонентом сигнального пути Hippo, который регулирует размер органов, регенерацию и образование опухолей. Первоначально он был идентифицирован путем взаимодействия с SH3-связывающим доменом протеинтирозинкиназ Yes и Src.
YAP1 считается мощным онкогеном и имеет повышенную экспрессию при различных видах рака человека.
Структура
Клонирование гена YAP1 облегчило идентификацию модульных белковых структур, в частности области, называемой доменом WW. Первоначально были идентифицированы две изоформы сплайсинга продукта гена YAP1, названные YAP1-1 и YAP1-2 соответственно. Разница между ними заключается в том, что YAP1-2 имеет дополнительный домен WW, кодирующий 38 аминокислот. В дополнение к домену WW модульная структура YAP1 также содержит богатую пролином область, расположенную на аминоконце, за которой следует домен взаимодействия транскрипционных факторов TEAD (TID). В изоформе YAP1-1 имеется один домен WW, тогда как изоформа YAP1-2 содержит два домена WW, за которыми следует мотив связывания SH3 (SH3-BM). После SH3-BM идут домен трансактивации (TAD) и мотив связывания домена PDZ (PDZ-BM).
Функция
YAP1 является коактиватором транскрипции. Его пролиферационная и онкогенная активность в основном обусловлена взаимодействием с факторами транскрипции семейства TEAD. Эти факторы могут активировать гены, которые способствуют росту клеток и ингибируют апоптоз. Было идентифицировано несколько функциональных партнеров YAP1, включая RUNX, SMADs, p73, ErbB4, TP53BP2, LATS1/2, PTPN14, AMOTs и ZO1/2. YAP1 и его близкий гомологичный белок TAZ (WWTR1) являются основными эффекторами пути супрессора опухоли Hippo.
Когда активирован путь Hippo, YAP1 и TAZ фосфорилируются по остатку серина, а затем запечатываются в цитоплазме белками 14-3-3.
Когда путь Hippo не активирован, YAP1/TAZ попадает в ядро и регулирует экспрессию генов. Сообщалось, что гены, регулируемые YAP1, включают Birc2, Birc5, фактор роста соединительной ткани (CTGF), гормон, регулирующий аминокислоты (AREG), Cyr61, Hoxa1 и Hoxc13. Также было показано, что YAP/TAZ действуют как сенсоры жесткости, регулируя механотрансдукцию независимо от сигнального пути Hippo.
Регулирование
Биохимическая регуляция
С биохимической точки зрения YAP участвует и регулируется сигнальным путем Hippo. Этот сигнальный путь состоит из ферментативного киназного каскада, который приводит к «инактивации» YAP и TAZ. В этом сигнальном каскаде киназа ТАО фосфорилирует петлю активации Ste20-подобной киназы MST1/2 (Thr183 для MST1 и Thr180 для MST2). Активный MST1/2 затем фосфорилирует SAV1 и MOB1A/B, каркасные белки, которые помогают в рекрутировании и фосфорилировании LATS1/2. LATS1/2 также может фосфорилироваться двумя наборами MAP4K. LATS1/2 рефосфорилирует YAP и TAZ, связывая их с 14-3-3, что приводит к блокировке YAP и TAZ в цитоплазме.
Механотрансдукция
Кроме того, YAP регулируется механическими сигналами, такими как жесткость внеклеточного матрикса (ECM), напряжение, напряжение сдвига или область адгезии, и эти процессы зависят от целостности цитоскелета. Считается, что эти механически вызванные явления локализации вызваны различными факторами, такими как изменения размера пор, вызванные уплощением ядра, механочувствительными ионными каналами ядерной мембраны и механической стабильностью белка. Эти механические факторы также связаны с некоторыми раковыми клетками, влияя на их поведение за счет размягчения ядра и повышения жесткости внеклеточного матрикса.
Фенотип размягчения ядра раковых клеток способствует уплощению ядра, что приводит к локализации YAP, что может объяснить его сверхэкспрессию в раковых клетках и его роль в стимулировании пролиферации.
Клиническое значение
Рак
Дерегуляция YAP/TAZ-опосредованной транскрипционной активности связана с развитием аномального роста клеток, а гиперактивация YAP и TAZ наблюдается при многих видах рака. Таким образом, YAP1 считается потенциальной мишенью для противораковой терапии. YAP идентифицирован как протоонкоген, но может также действовать как супрессор опухоли в различных клеточных контекстах.
Как мишень для наркотиков
Онкоген YAP1 становится мишенью для разработки новых лекарств от рака. Известно, что некоторые небольшие соединения разрушают комплекс YAP1-TEAD или блокируют функцию связывания домена WW. Эти небольшие молекулы представляют собой потенциальные исходные соединения для разработки методов лечения онкологических больных с усиленной или сверхэкспрессией онкогенов YAP.
Нейропротекция
Сигнальный путь Hippo/YAP может играть нейропротекторную роль, уменьшая повреждение гематоэнцефалического барьера после церебральной ишемии/реперфузионного повреждения.
Мутация
Гетерогенные мутации потери функции в гене YAP1 были идентифицированы в двух семьях с серьезными пороками развития глаз, с дополнительными внешними характеристиками глаза, такими как потеря слуха, расщелина губы и неба, умственная отсталость и заболевание почек или без них.
Как эти уникальные структурные особенности модульной конструкции YAP1 влияют на его ключевые биологические функции и потенциальное клиническое применение?
