Language
Country/Area
No result found
YAP1 и сигнальный путь Hippo: как он определяет жизнь, смерть и рост клеток?
YAP1 (yes-ассоциированный белок 1) — это корегулятор транскрипции, который привлек внимание своей способностью стимулировать рост клеток и ингибировать транскрипцию апоптотических генов. Являясь основным компонентом сигнального пути Hippo, YAP1 играет важную роль в регуляции биологических процессов, таких как размер органов, регенерация и образование опухолей. В этой статье мы подробно рассмотрим структуру и функции YAP1, а также выясним, какую ключевую роль он играет в жизненном цикле клетки.
Структура YAP1
Клонирование гена YAP1 позволило ученым идентифицировать модульный белковый домен, называемый доменом WW. Первоначально были идентифицированы две изоформы сплайсинга продукта гена YAP1, названные YAP1-1 и YAP1-2. Разница между ними заключается в том, что YAP1-2 имеет на 38 аминокислот больше, которые кодируют домен WW.
Функция YAP1Кроме того, модульная структура YAP1 также содержит богатую пролином область, за которой следует область TID, взаимодействующая с факторами транскрипции TEAD. Далее следует один домен WW (характерный для YAP1-1) или два домена WW (характерные для YAP1-2), за которыми следуют SH3-BM и TAD.
Как транскрипционный коактиватор, пролиферативная и онкогенная активность YAP1 в первую очередь обусловлена связыванием с транскрипционными факторами семейства TEAD. Эти факторы транскрипции активируют гены, которые стимулируют рост клеток и подавляют апоптоз. YAP1 также работает с несколькими функциональными партнерами, включая RUNX, SMAD, TP53BP2 и другие.
Регулирование YAP1В сигнальном пути супрессора опухолей Hippo основными эффекторами являются YAP1 и его близкий родственник TAZ. При активации сигнального пути YAP1 и TAZ фосфорилируются по остатку тирозина и секвестрируются в цитоплазме белками 14-3-3. Напротив, когда сигнальная система Hippo инактивируется, YAP1 и TAZ проникают в ядро и регулируют экспрессию генов.
Биохимическая регуляция
На биохимическом уровне YAP1, как компонент сигнального пути Hippo, регулируется каскадом киназ. Эта реакция запускает серию событий фосфорилирования, в конечном итоге приводящих к ингибированию YAP1 и TAZ и их исключению из ядра.
Механическое управление
На локализацию YAP1 также влияют механические факторы, включая жесткость внеклеточного матрикса и площадь поверхности клетки, которые тесно связаны с целостностью цитоскелета. Эти механические факторы участвуют в поведении раковых клеток и могут способствовать высокой экспрессии и пролиферации YAP1 в опухолевых клетках. Клиническое значение Рак
Нарушение регуляции транскрипционной активности YAP1 тесно связано с аномальным ростом клеток и развитием рака. Поскольку YAP1 сверхэкспрессируется при различных видах рака, он стал потенциальной терапевтической мишенью. Однако в зависимости от клеточного контекста YAP1 может также действовать как супрессор опухолей.
Как цели для наркотиков
YAP1 является целью для крупномасштабной разработки лекарственных препаратов, и исследователи обнаружили, что некоторые малые молекулы могут мешать связыванию YAP1 с TEAD или ингибировать функцию домена WW. Эти малые молекулы дают подсказки для потенциальных терапевтических подходов к лечению пациентов с раковыми заболеваниями, характеризующимися высокой экспрессией или амплификацией YAP1.
Нейропротекция
Сигнальный путь Hippo/YAP также может играть нейропротекторную роль, уменьшая разрушение гематоэнцефалического барьера во время ишемического/реперфузионного повреждения.
Мутация
Гемизиготные мутации потери функции в гене YAP1 были обнаружены в некоторых семьях, и у этих членов семьи наблюдаются серьезные пороки развития глаз, которые могут сопровождаться другими признаками, такими как глухота, расщелина губы и неба, умственная отсталость и заболевания почек. болезнь.
С развитием науки YAP1 и его роль в сигнальном пути Hippo становятся все более горячими темами исследований. В будущем может появиться больше терапевтических инноваций, нацеленных на YAP1. Приведет ли это к новым способам борьбы с раком?
