Language
Country/Area
No result found
Скрытое искусство разработки лекарств: как создавать более мощные лекарства с помощью синтетических аналогов?
Процесс разработки лекарств похож на приключение, с постоянными исследованиями и исправлениями, и в конечном итоге движением вперед на пути к передовому здоровью человечества. Среди этих усилий этап H2L (Hit to Lead) играет незаменимую роль. Это процесс использования результатов предварительного скрининга соединений посредством ограниченного процесса оптимизации для выявления потенциальных ведущих соединений.
Весь процесс разработки лекарственных препаратов обычно состоит из следующих этапов: валидация цели (TV) → разработка анализа → высокопроизводительный скрининг (HTS) → H2L (Hit to Lead) → оптимизация соединения-лидера (LO) → доклиническая разработка → клиническая разработка. На этапе H2L, после подтверждения и оценки первоначальных скрининговых соединений, они расширяются до синтетических аналогов для увеличения числа эффективных соединений-кандидатов.
Соединения, выявленные в ходе первичного скрининга, обычно имеют связывающую способность в микромолярном (10-6 М) диапазоне для биологических мишеней, и благодаря ограниченной оптимизации H2L сродство этих соединений часто может быть увеличилась на несколько порядков, достигнув наномолярного (10-9 М) диапазона.
На этапе H2L сначала необходимо подтвердить «хитовые» соединения из первоначального скрининга. Этот процесс включает несколько важных методов, таких как подтверждающее тестирование, кривые доза-реакция, ортогональное тестирование, вторичный скрининг и т. д. Эти тесты помогают исследователям определить эффективность соединения и его селективность по отношению к биологической цели.
Одно исследование показывает, что из каждых 5000 потенциальных соединений только одно успешно проходит стадию клинической разработки и в конечном итоге становится одобренным лекарственным средством.
Подтверждение и продление
После подтверждения «попадания» команда выберет несколько новых кластеров соединений для дальнейшего исследования на основе результатов различных тестов. Идеальные кластеры соединений обычно обладают следующими характеристиками: высокое сродство к мишени (менее 1 мкМ), селективность к другим мишеням, значительная эффективность в клеточных анализах и хорошие показатели сходства с лекарственными средствами. Далее исследователи приступят к синтезу различных подобных соединений, чтобы понять их взаимосвязь между структурой и активностью (QSAR).
В процессе синтеза лекарств химики-медики используют методы комбинаторной химии, высокопроизводительной химии или классической органической химии для синтеза родственных соединений.
Этап пилотной оптимизации
На этапе оптимизации ведущих соединений цель состоит в синтезе соединений с более высокой эффективностью, сниженной нецелевой активностью и обоснованными фармакокинетическими прогнозами in vivo. Этот процесс оптимизации достигается посредством химической модификации «удачных» структур на основе структурной информации, полученной из соотношений структура-активность (SAR) и структурно-ориентированного проектирования.
Исследовательская группа проведет экспериментальные испытания на животных моделях и выполнит анализ ADMET (фармакокинетика in vitro и in vivo) для подтверждения эффективности и безопасности соединений.
Лучшие практики
В образовательных целях Европейская федерация медицинской химии и химической биологии (EFMC) проводит серию вебинаров, в том числе «Передовые методы поиска результатов» и «Исследования случаев генерации результатов».
В этом научном приключении по поиску инноваций процесс синтеза аналогов является не только технической задачей, но и важной миссией по улучшению здоровья человека. Какие скрытые искусства ждут своего открытия в будущем при разработке лекарств?
