Language
Country/Area
No result found
Тайный танец открытия лекарств: как найти будущую звезду среди множества соединений?
Hit to Lead (H2L) — важный этап в открытии новых лекарств. Он представляет собой процесс оценки малых молекул, отобранных из высокопроизводительного скрининга (HTS). Серия шагов. На этом этапе исследователи подтвердят и проведут ограниченную оптимизацию «удачных» соединений, которые были первоначально проверены для поиска возможных ведущих соединений, которые будут далее переданы на следующий этап разработки лекарств: оптимизацию ведущих соединений (ЛО). Весь процесс разработки лекарственных препаратов обычно проходит по следующему пути: валидация цели (TV) → разработка анализа → высокопроизводительный скрининг (HTS) → поиск лидера (H2L) → оптимизация лидирующего соединения (LO) → доклиническая разработка → клиническая разработка.
На этапе «от попадания в лидеры» исследователи обычно сталкиваются со сложной задачей: только каждые 5000 соединений, которые поступают на стадию разработки и доклинической разработки лекарственных препаратов, имеют потенциал в конечном итоге стать одобренными лекарственными средствами.
На этом этапе первыми шагами являются подтверждение и оценка исходных соединений, проверенных с помощью HTS. Такие проверки обычно включают повторное тестирование, кривые зависимости реакции от дозы, ортогональное тестирование и функциональное тестирование на основе клеток. Используя эти методы, исследователи могут гарантировать, что исследуемые соединения активны и воспроизводимы в отношении конкретных биологических целей.
Обычно эти первоначальные скрининговые соединения демонстрируют связывающее сродство к своим биологическим мишеням в микромолярном диапазоне концентраций, а после ограниченной оптимизации H2L это сродство часто можно улучшить до наномолярного диапазона.
После завершения процесса «подтверждения забастовки» следующим шагом станет «расширение забастовки». На этом этапе исследовательская группа выберет несколько кластеров соединений на основе подтвержденных характеристик соединений, которые демонстрируют высокое сродство, селективность и эффективность. Идеальные кластеры соединений обычно также должны обладать свойствами, подобными лекарственным препаратам, слабым или умеренным связыванием с сывороточным альбумином человека и низким уровнем взаимодействия с ферментами P450 и P-гликопротеином.
Среди выбранных соединений особое внимание будет уделяться возможности синтеза, стабильности соединений и их эффективности в животных моделях, что является важнейшими элементами в процессе разработки новых лекарственных препаратов.
После фазы H2L исследователи выбирают от трех до шести серий соединений для более глубокого изучения, включая тестирование количественной зависимости структуры от активности (QSAR). На этом этапе основное внимание уделяется разработке ведущих соединений с улучшенной активностью, сниженными побочными эффектами и подходящей фармакокинетикой. Это означает, что структура соединения будет скорректирована на молекулярном уровне на основе имеющихся знаний о взаимосвязях структуры и активности.
На этом этапе исследователям необходимо не только полагаться на стратегии химической оптимизации, но и проводить экспериментальные испытания на моделях эффективности животных. Такие меры могут гарантировать осуществимость и эффективность конечного препарата в клинических приложениях.
В процессе разработки лекарственных препаратов, особенно на этапе H2L, крайне важны надлежащие практики. В образовательных целях Европейская федерация медицинской химии и химической биологии (EFMC) провела серию вебинаров, включая «Передовой опыт в обнаружении хитов» и «Исследования случаев в генерации хитов».
С развитием науки и техники средства скрининга и оптимизации соединений будут становиться все более разнообразными, и в ближайшие несколько лет мы можем стать свидетелями революционных изменений в разработке лекарственных препаратов. Но сколько скрытых проблем еще предстоит преодолеть в этом, казалось бы, определенном процессе?
