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自体免疫引发的肺病：为什么有些人会对GM-CSF产生抗体？
肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种罕见的肺部疾病，其特征在于肺泡内出现异常的表面活性剂衍生脂蛋白化合物的积累。这些堆积的物质妨碍了正常的气体交换和肺部扩张，最终导致呼吸困难并使患者容易罹患肺部感染。 PAP的成因可分为原发性（自体免疫性PAP、遗传性PAP）、继发性（多重疾病）和先天性（通常为基因引起的多重疾病），其中最常见的原因是单一个体的原发性自体免疫病。
征兆与症状
PAP的征兆和症状包括呼吸急促、咳嗽、低烧和体重减轻。此外，PAP的临床过程是不可预测的，虽然某些患者可能会出现自发性缓解，并且有些患者患有稳定的症状，值得注意的是，一些PAP患者可能保持无症状，该病状况仅在医疗评估中偶然被检测到。随着PAP的进展或任何潜在合并疾病的发展，也可能导致死亡。 PAP患者对肺部感染（如毛包菌感染、分枝杆菌感染或真菌感染）高度敏感。
成因
PAP的异常积累脂蛋白化合物是由于表面活性剂的调节和清除受损。这通常与肺泡巨噬细胞功能受损有关。在成年人中，PAP最常见的原因是对颗粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）产生自体免疫反应，GM-CSF是肺泡巨噬细胞发育的重要因素。 GM-CSF的生物可用性降低会导致肺泡巨噬细胞的发育和功能不良，进而导致表面活性剂及相关产物的积累。
次要原因指的是那些脂蛋白化合物的积累是由于其他疾病过程引起的情况，这在某些癌症、肺部感染或环境接触（如镍）中得到了认可。
基因学
遗传性肺泡蛋白沉积症是一种隐性遗传疾病，患者天生有基因突变，这使得肺泡巨噬细胞上的CSF2受体alpha功能下降。因此，一种称为颗粒/宏噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的信使分子无法刺激肺泡巨噬细胞清除表面活性剂，导致呼吸困难。 CSF2受体alpha的基因位于5号染色体的5q31区域。
诊断
PAP的诊断是基于患者的症状、胸部影像学和肺部检测的显微评估相结合的结果。血清抗GM-CSF抗体的额外检测有助于确认诊断。尽管症状和影像学发现具有典型性且描述完整，但其非特异性使其难以与其他多种情况区分开来。
典型的活检结果显示，肺泡（有时终末支气管）充满无形的嗜伊红材料，经PAS染色呈强阳性反应，而周边的肺泡和肺间质则保持相对正常。
治疗
PAP的标准治疗是全肺冲洗和支持性护理。全肺冲洗是一种在全身麻醉下进行的程序，其中一个肺（通气肺）充满氧气，另一个肺（未通气肺）则用暖盐水涂抹（多达20升）并排出，去除其中的蛋白质性物质。这种治疗通常能有效改善PAP的症状，效果往往持续较长时间。
流行病学
该疾病在男性和吸烟者中更为常见。在最近的一项来自日本的流行病学研究中，自体免疫性PAP的发病率和患病率高于以前报导的结果，且与吸烟、职业接触或其他疾病没有强烈的联系。
历史
PAP最早于1958年由医生Samuel Rosen、Benjamin Castleman和Averill Liebow描述。在当年6月7日的《新英格兰医学杂志》中，他们描述了27名具有肺泡内有周期性酸性希夫染色阳性物质的患者，这种富含脂类的物质后来被确认为表面活性剂。
研究现状
PAP作为一种罕见的肺病，正在受到罕见肺病联盟的研究关注。该联盟是罕见疾病临床研究网络的组成部分，致力于通过与国立卫生研究院、患者组织和临床研究者的合作，开发患者新型诊断方法和疗法。
随着对PAP及其相关自体免疫反应深入研究，我们不禁要思考，为什么有些人会对GM-CSF产生抗体，从而引发这种复杂的疾病呢？
