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DNA修复的守护者：NEDD8在伤害修复中的重要性是什么？
在生命的运行过程中，DNA损伤是一个常见现象，无论是在细胞分裂、环境刺激或是日常代谢过程中，DNA都可能受到损害。这时，细胞必须迅速而有效地进行修复，以确保基因稳定性。近年来，科学家发现了一种名为NEDD8的蛋白质，在DNA伤害修复中扮演着关键角色。作为一种与泛素类似的蛋白质，NEDD8透过名为NEDDylation的过程，对特定蛋白质进行修饰，从而影响细胞的各种生理过程。
「NEDD8的修饰与多种生物过程息息相关，不仅仅限于DNA的修复，还涉及细胞周期的进展及细胞骨架的调控。」
NEDD8的主要功能在于与Cullins（Cullin家族蛋白）结合，这些蛋白质是泛素E3连接酶的主要成分。这些Cullins在经历NEDDylation后，才能够适当运作并调节泛素化过程，因此NEDD8的活化对于DNA损伤修复至关重要。
NEDD8的活化与结合过程
正如泛素和SUMO蛋白一样，NEDD8的活化与结合过程皆需其C端进行加工。 NEDD8的活化E1酶由APPBP1和UBA3两个亚基组成，二者结合形成的异二聚体能够在ATP依赖的反应中形成一种高能硫酯中间体，之后将活化后的NEDD8转移给UbcH12 E2酶，最终结合到不同的底物上。当中的关键在于E3连接酶的存在，这也是NEDD8修饰的必要条件。
NEDD8在DNA修复中的角色
最新研究显示，NEDD8在DNA损伤部位的积累是非常动态的过程。特别是在全球基因组修复（GGR）和核苷酸切除修复（NER）的过程中，NEDD8的修饰扮演了关键的角色。当细胞因紫外线照射而受到损坏时，CUL4A蛋白会被NEDD8活化，接下来进行DNA修复来去除损坏的部分。
另外，NEDD8也在双链断裂的修复过程中发挥作用。非同源末端接合（NHEJ）是修复双链断裂的主要途径，在这一过程中，Ku70/Ku80异二聚体形成一个稳定的环结构环绕着DNA末端，然而在修复过程结束后，必须去除这个异二聚体，否则其将阻碍转录或复制的进行。这时，Ku异二聚体在DNA损伤以及NEDDylation依赖的情况下被泛素化，促进了Ku及其他NHEJ成分的释放。
「DNA修复过程中的NEDD8修饰不仅是修复的开始，更是确保细胞健康的重要指标。」
NEDD8与癌症治疗
随着研究的深入，科学家们发现在癌症进展过程中，DNA修复基因的沉默可能是由于其启动子区域的超甲基化引起的，这进一步加剧了基因不稳定性，使得癌细胞的发生风险大幅上升。在多种癌症中，有17种常见癌症显示出DNA修复基因表现的低下，比如慢性髓性白血病等。
NEDD8的活化对于DNA修复途径至关重要。如果NEDD8的活化受到抑制，细胞可能会因为修复能力下降而死亡，导致基因损伤的积累。这种情况在癌细胞中可能比正常细胞更为明显，特别是当癌细胞因先前的表观遗传性修饰而已然存在DNA修复缺陷的情况下。已经有研究表明，Pevonedistat（MLN4924）这种抑制NEDD8活化的药物在临床试验中显示出良好的疗效。
前临床研究中的NEDD8
在小鼠的实验中，研究显示，Pevonedistat能够抑制NEDD8的激活，从而防止高脂饮食引起的肥胖和相关的葡萄糖不耐受。同样的，NEDD8也对NF-κB进行了调控，其活化过程依赖于IκB蛋白的降解，而这一过程也需要NEDD8的参与。透过对NEDD8的抑制，不仅NF-κB核内转位受到影响，小鼠的生存期亦得以延长。
纵观NEDD8的研究，这一蛋白质在生命的各个层面都显示出了其重要性，尤其是在维护DNA的完整性与细胞的稳定性方面。 NEDD8将如何影响未来的癌症治疗，是否会成为抗癌新策略的关键呢？
