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什么是NEDDylation？这一过程如何改变蛋白质的命运？
在细胞内部，蛋白质扮演着多重角色，而这些角色的实现往往受到各种修饰的调控。 NEDDylation是一种重要的蛋白质修饰过程，与另一种更为人知的修饰过程—泛素化（ubiquitination）相似，影响着细胞的生命周期以及功能运作。 NEDD8是一种在人体中由NEDD8基因编码的类泛素蛋白，该蛋白在小鼠酵母中的对应名称为Rub1。 NEDD8的功能与其修饰过程密切相关，这一过程不仅影响蛋白质的命运，还与细胞周期、DNA修复及癌症等生物学现象密切相连。
NEDD8变为共价结合形式后，能够影响特定蛋白质的活性，其调控能力在一定程度上改变了这些蛋白质的命运。
NEDDylation过程的启动与传递
NEDDylation的过程如同泛素化，由NEDD8的激活开始。 NEDD8需要经过特定的酶进行激活，该过程由由APPBP1和UBA3组成的NEDD8激活E1酶来实现。在此过程中，UBA3通过ATP依赖的反应活化NEDD8，形成高能的硫酯中间体。在NEDD8被激活后，它会被转移至UbcH12 E2酶，最终在适当的E3酶存在下与特定底物结合。
NEDD8的受质与作用
根据Brown等人的评价，NEDD8的最著名底物是cullin蛋白（如CUL1和CUL2等），这些蛋白负责作为cullin-RING泛素连接酶（CRLs）的分子支架。 NEDDylation将NEDD8的结构共价结合到cullin的某个保守赖氨酸残基上，这一过程促进了CRL的泛素化活性，随之带来语义上的结构变化，并且优化了泛素向目标蛋白的转移。
NEDD8的去除机制
NEDD8的去除主要由若干不同的蛋白酶组成，比如UCHL1、UCHL3和USP21等这些对NEDD8和泛素有双重特异性的蛋白酶。另外，专一性的NEDD8去除酶有COP9信号复合体，它们能够去除来自cullin的NEDD8，以及NEDP1（又名DEN1、SENP8）等酶。
NEDD8在DNA修复中的作用
当DNA受损，NEDD8的积累会在损伤部位进行动态的变化。在DNA堆积修复中的NEDDylation过程，是全球基因组修复（GGR）的一个子路径。在这个过程中，因UV辐射造成的DNA损伤后，Cul4A的激活对于GGR-NER的进行至关重要。此外，NEDD8在双链断裂的修复中也有重要角色，尤其在用于修复双链断裂的非同源末端接合（NHEJ）路径中。
在NHEJ的过程中，Ku70/Ku80异聚体的形成是第一步的关键，但这些异聚体必须在修复后被去除，否则将阻碍转录和复制的进行。
在癌症化疗中的潜在应用
研究指出，通过对DNA损伤修复基因的过度甲基化，可能会成为癌症进展的早期步骤。 NEDD8的激活在DNA修复途径（如NER与NHEJ）中扮演着重要的角色。若NEDD8的激活被抑制，则DNA修复能力不足将导致细胞死亡，这对癌细胞的影响可能比分别的正常细胞更为显著。相关研究显示，抗肿瘤药物Pevonedistat（MLN4924）能显著提高癌症治疗的疗效，在多个临床试验中显示出乐观的结果。
前临床研究的进展
NEDD8的激活与PPARγ的相互作用在脂肪生成和脂质积累中起着至关重要的作用。通过施用Pevonedistat，在小鼠实验中显示可预防高脂饮食引起的肥胖和葡萄糖不耐受。此外，NEDD8还被发现会抑制NF-κB的转运，利用相同药物来针对不同癌症类型的临床研究也在积极进行中。
无论是在细胞功能的调节还是癌症治疗中的潜力，NEDD8及其修饰途径都显示出多样的应用可能性。未来的研究是否能揭开这个过程的更多奥秘，从而带来全新的治疗方法呢？
