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Granzyme B 的雙重角色：從破壞外部病原體到自我保護的奇妙轉變！
Granzyme B（GrB）作為一種關鍵的絲氨酸蛋白酶，存在於天然殺手細胞（NK細胞）和細胞毒性T細胞的顆粒中，對其功能至關重要。這種酶與穿孔蛋白一同分泌，促進靶細胞的凋亡。然而，Granzyme B 不僅限於此，它的作用範疇早已超越了逐步淘汰病原體的功能，開始展現出自我保護的奇妙轉變。在本文中，我們將深入探索Granzyme B的結構、作用機制及其在各種疾病中的角色。
結構與活性
在人類中，Granzyme B 是由 GZMB 基因編碼，位於第14號染色體上。這一基因長約3.2kb，由5個外顯子組成。Granzyme B 是人類五種Granzymes中最豐富的一種，與小鼠的十種Granzymes相比，其結構特殊且在較低濃度下更具活性。
Granzyme B 的活化通常從一個不活躍的前體酶形式開始，經過蛋白酶C和蛋白酶H的切割後變得活躍。
Granzyme B的結構包含兩個六股β折疊和三個跨膜段；這種結構設計使其能在中性pH下活化，而在酸性環境中則保持不活躍，以防止細胞毒性T細胞自身的凋亡。
釋放與介導的凋亡
Granzyme B的釋放是與穿孔蛋白同時進行的，穿孔蛋白插入靶細胞的膜，形成小孔，讓Granzyme B得以進入靶細胞。利用多種途徑，Granzyme B 可進入細胞並觸發一系列的凋亡通路，特別是切割和活化初始半胱天冬酶及執行半胱天冬酶。
Granzyme B 能夠激活的細胞凋亡路徑包括經由切割BID促進的BAX/BAK聚合作用，導致粒線體中細胞色素c的釋放。
Granzyme B的多重靶標
Granzyme B呈現出多重靶標的特性，其可作用於細胞內和細胞外的數百種底物。在細胞核中，它能切割多種涉及DNA修復和病毒複製的關鍵蛋白。在細胞外基質中，Granzyme B能降解各種蛋白質，從而誘導炎症並造成細胞凋亡。
Granzyme B的活性不僅影響凋亡路徑，還可能引發局部的炎症反應，具有促進免疫反應的潛力。
調節與抑制
值得注意的是，Granzyme B的活動受到若干抑制劑的調控，其中最普遍的是SERPINB9（又稱PI-9）。這種蛋白在不同細胞類型中均有表達，以保護自身免遭Granzyme B介導的細胞死亡。
PI-9能與Granzyme B形成穩定的變構體，抑制其功能，防止潛在的自我傷害。
Granzyme B在疾病中的角色
Granzyme B的表達水平在正常情況下保持在20至40 pg/ml的範圍，但其在多種疾病中普遍升高，與自身免疫疾病、皮膚疾病和其他慢性病變有密切關聯。例如，它在類風濕性關節炎和慢性阻塞性肺病中的角色引起了廣泛的研究關注。
Granzyme B在相關疾病中引發的自體抗原生成及其在細胞死亡中的重要性，表明其在免疫持久性感染和組織損傷中的舉足輕重。
隨著對Granzyme B角色的深入理解，科學家們正努力揭示其在健康和疾病中扮演的雙重角色。這不禁讓我們思考，未來在疾病預防和治療中，Granzyme B 是否能成為一個潛在的靶點呢？
