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Erforschung des Barth-Syndroms: Warum verändert diese genetische Mutation den Verlauf des Lebens?
Das Barth-Syndrom (BTHS) ist eine seltene, aber schwerwiegende X-chromosomale genetische Erkrankung, die hauptsächlich durch Veränderungen in der Phospholipidstruktur und im Stoffwechsel verursacht wird. Die Krankheit kann mehrere Körpersysteme betreffen, ist insbesondere bei Kleinkindern durch eine ausgeprägte Kardiomyopathie gekennzeichnet und kann tödlich verlaufen. Das Syndrom wird fast ausschließlich bei Männern diagnostiziert.
Symptome
Zu den Hauptmerkmalen des Barth-Syndroms gehören Kardiomyopathie (dilatierter oder hypertropher Typ, der mit linksventrikulärer Hypoplasie und/oder endokardialer Fibroelastose einhergehen kann), Neutropenie (chronisch, zyklisch oder intermittierend), Muskeldysplasie und Muskelschwäche sowie Wachstumsverzögerung , Belastungsunverträglichkeit, Herzlipidanomalien und 3-Methylglutarsäureurie. Diese Symptome manifestieren sich bei der Geburt auf unterschiedliche Weise. Die meisten Kinder zeigen bei der Geburt eine Hypotonie und Anzeichen einer Kardiomyopathie, selbst bei ausreichender Nahrungsaufnahme können sich die Symptome im ersten Lebensjahr verlangsamen .
Viele Menschen mit Barth-Syndrom erleben mit Eintritt in die Pubertät ein beschleunigtes Wachstum und die meisten erreichen die normale Erwachsenengröße.
Ursache
Die Hauptursache des Barth-Syndroms sind Mutationen im Tafazzin-Gen (TAZ). Dieses Gen wird im Herz- und Skelettmuskel stark exprimiert und sein Produkt Taz1p fungiert als Acyltransferase im Stoffwechsel komplexer Lipide. Jede Art von TAZ-Mutation (Missense-, Nonsense-, Deletion-, Frame-Shift- und/oder Splice-Mutation) ist stark mit dem Barth-Syndrom verbunden. Darüber hinaus befindet sich das Gen auf dem langen Arm des X-Chromosoms, Xq28, sodass die Krankheit X-chromosomale Eigenschaften aufweist. Einige asymptomatische Trägerinnen bleiben möglicherweise jahrelang unentdeckt, aber ihre Nachkommen haben eine 50-prozentige Chance, das mutierte Gen zu erben, was dazu führt, dass Männer das Barth-Syndrom entwickeln und Frauen Trägerinnen werden.
Diagnose
Eine frühzeitige Diagnose des Barth-Syndroms ist entscheidend, aber nicht einfach. Die klinischen Manifestationen dieser Krankheit sind äußerst unterschiedlich, wobei das einzige gemeinsame Merkmal das frühe Auftreten einer manifesten Kardiomyopathie ist. Für die Diagnose sind in der Regel mehrere Tests erforderlich, darunter Bluttests (Neutrophile, Anzahl der weißen Blutkörperchen), Urinanalyse (erhöhter Gehalt an organischen Säuren im Urin), Herzultraschall (zur Überprüfung auf Anomalien in der Herzstruktur und -funktion) und bei begründetem Verdacht eine genetische Sequenzierung durchgeführt, um den TAZ-Genstatus bei Barth-Syndrom zu überprüfen.
Behandlung
Es gibt derzeit keine Heilung für das Barth-Syndrom, aber einige Symptome können erfolgreich behandelt werden. Die University of Florida führt derzeit klinische Studien zur AAV9-vermittelten TAZ-Genersatztherapie durch, und vorläufige Studien sind vielversprechend. Allerdings sind weitere Forschungen und klinische Studien erforderlich, bevor diese Gentherapie von der FDA zugelassen werden kann. Im Herbst 2024 stimmte der Beratende Ausschuss für Herz-Kreislauf- und Nierenmedikamente mit 10 zu 6 Stimmen dafür, dass Elamipretid bei dieser seltenen Krankheit wirksam ist, die durch Mutationen im TAZ-Gen verursacht wird.
Elamipretid wird als erster mitochondrialer Schutz seiner Klasse vorgeschlagen, der theoretisch die Funktion der Kardiomyozyten verbessern könnte, insbesondere im Herzen von Patienten mit Barth-Syndrom.
Epidemiologie
Da das Barth-Syndrom X-chromosomal vererbt ist, betrifft es hauptsächlich Männer. Berichten zufolge wird die Inzidenz dieser Erkrankung auf 1:140.000 bis 1:300.000 – 1:400.000 geschätzt. Obwohl Fälle des Barth-Syndroms auf allen Kontinenten der Welt gemeldet wurden, wird die Häufigkeit der Krankheit aufgrund der Komplexität der Frühdiagnose wahrscheinlich deutlich unterschätzt.
Verlauf
Das Barth-Syndrom ist nach Dr. Peter Barth benannt, einem niederländischen Kinderneurologen, der das Syndrom 1983 entdeckte und es als genetisches Merkmal und nicht als Infektionskrankheit beschrieb.
Während das Bewusstsein für das Barth-Syndrom mittlerweile zunimmt und viele Patienten nach der Pubertät eine deutliche Besserung zeigen, geht die Forschung zu möglichen Gentherapien weiter. Inwieweit kann eine solche genetische Mutation das Leben eines Menschen beeinflussen?
