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Alteraciones genéticas ocultas en los tumores: ¿por qué son tan críticas para el DLBCL?
El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es un cáncer que comienza en las células B, las células responsables de producir anticuerpos. El DLBCL es el tipo más común de linfoma no Hodgkin en adultos, con una incidencia anual de 7-8 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos y el Reino Unido. Este cáncer se presenta principalmente en personas mayores, con una edad media de diagnóstico de alrededor de 70 años, aunque puede presentarse en adultos más jóvenes y, con menor frecuencia, en niños. El DLBCL puede surgir en casi cualquier parte del cuerpo y, dependiendo de varios factores, tiende a ser una neoplasia maligna muy agresiva. El primer signo de la enfermedad suele ser la observación de una masa que aumenta de tamaño rápidamente o de un infiltrado de tejido, a veces acompañado de síntomas B sistémicos como fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos.
La patogenia del DLBCL no se comprende completamente. Generalmente, el DLBCL surge de células B normales, pero también puede ser una transformación maligna de otros linfomas (particularmente el linfoma de la zona marginal) o, en casos raros, llamada transformación de Richter, de leucemia linfocítica crónica. La inmunodeficiencia es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la enfermedad y está asociada con la infección con ciertos virus (como el virus de Epstein-Barr, el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi y el virus de la inmunodeficiencia humana VIH), así como con Helicobacter pylori. Sin embargo, la mayoría de los casos están asociados con aumentos inexplicables de mutaciones genéticas y cambios en la expresión genética que promueven el comportamiento maligno de tipos específicos de células B.
El diagnóstico de DLBCL generalmente se realiza extirpando parte del tumor para realizar una biopsia y examinando el tejido con un microscopio.
Se han identificado múltiples subtipos de DLBCL que difieren en características clínicas, hallazgos de biopsia, agresividad y pronóstico. El tratamiento convencional para la mayoría de los subtipos es quimioterapia más un anticuerpo monoclonal dirigido a las células cancerosas, generalmente rituximab. Con estos tratamientos, más de la mitad de los pacientes con DLBCL se pueden curar; sin embargo, la tasa de curación general es menor en los adultos mayores, cuya tasa de supervivencia a cinco años es de aproximadamente el 58%.
Subtipos de LDCBGEl linfoma difuso de células B grandes comprende un grupo biológica y clínicamente diverso de subtipos de enfermedad, muchos de los cuales son difíciles de distinguir utilizando criterios bien definidos y ampliamente aceptados. Según la reclasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016, el DLBCL se puede dividir en el subtipo más común, el linfoma difuso de células B grandes no especificado (DLBCL, NOS), que representa entre el 80% y el 85% de todos los casos de DLBCL. Los casos restantes consisten en subtipos relativamente raros que difieren en su morfología (apariencia microscópica), inmunofenotipo (es decir, expresión de proteínas marcadoras específicas), características clínicas y asociación con ciertos patógenos.
El DLBCL, NOS, aunque no forma parte de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016, está claramente asociado con la infección persistente por Helicobacter pylori.
DLBCL, no especificado de otra manera
Los casos de DLBCL que no cumplen con los criterios clínicos, histológicos, de fenotipo de células tumorales y relacionados con patógenos característicos de otros subtipos de DLBCL se denominan DLBCL, NOS. Por lo general, la enfermedad es agresiva, con tasas de supervivencia a largo plazo de alrededor del 65 por ciento para los pacientes que reciben quimioterapia estándar. Sin embargo, existen muchas variantes de la enfermedad que difieren significativamente en parámetros como su agresividad y respuesta al tratamiento.
Manifestaciones clínicas e indicadores pronósticos
Aproximadamente el 70% de los casos de DLBCL, NOS se presentan principalmente con enfermedad ganglionar. En estos casos, la presentación clínica más típica es una masa que crece rápidamente y se localiza en una zona con múltiples ganglios linfáticos, como la ingle, la axila o el cuello. El 30% restante aproximadamente comienza como linfoma extranodal, más comúnmente en el estómago o, con menor frecuencia, en otros órganos como los testículos, las mamas, el útero, los ovarios, los riñones, las glándulas suprarrenales, la tiroides o los huesos.
Los pacientes pueden experimentar síntomas B sistémicos como pérdida de peso, sudores nocturnos y fiebre.
Además, también es común que los pacientes con DLBCL tengan niveles anormalmente elevados de lactato deshidrogenasa y beta-2 microglobulina en la sangre, y entre el 10% y el 20% de los casos pueden curarse hasta la médula ósea.
El impacto de la variación genéticaEn la mayoría de los casos de DLBCL, NOS, el proceso patológico resulta, al menos en parte, de una progresión gradual de cambios genéticos, como mutaciones, expresión alterada y amplificación y translocación de genes. Estos cambios a menudo conducen a un aumento o disminución de la función de los productos genéticos, lo que afecta la actividad de las vías de señalización celular. En el DLBCL se alteran muchos genes y algunos de estos cambios son extraños y no se comprenden del todo.
Por ejemplo, el gen BCL2 y su producto, la proteína Bcl-2, regulan el proceso de apoptosis celular, mientras que MYC es un factor de transcripción importante que controla la proliferación y propagación celular.
Métodos de diagnóstico
El examen microscópico del tejido afectado puede revelar grandes masas de células malignas que normalmente se clasificarían como células B. Estas células están dispuestas en un patrón difuso y a menudo alteran la arquitectura del tejido normal. La morfología celular muestra un gran número de tipos de células centrales, tipos de células inmunoblásticas o tipos de células atípicas.
Tratamiento y pronóstico
El tratamiento de primera línea para el DLBCL generalmente incluye el régimen R-CHOP, que es una combinación de medicamentos de quimioterapia y anticuerpos monoclonales. Para el tipo GBC, la tasa de respuesta general del régimen R-CHOP puede alcanzar el 60-70%. Sin embargo, para ciertas mutaciones, como los cambios en el gen MYC, este enfoque es menos eficaz. Para estos casos de alto riesgo, los estudios clínicos también han traído nuevas esperanzas al régimen DA-R-EPOCH.
Aunque el tratamiento ha logrado cierto éxito, la correlación profunda entre las mutaciones del DLBCL y los cambios genéticos sigue siendo un área que vale la pena explorar. ¿Cómo revelarán los estudios futuros el papel potencial de estos cambios genéticos en el desarrollo y tratamiento del DLBCL, y qué nuevos conocimientos nos aportarán?
