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Alterazioni genetiche nascoste nei tumori: perché sono così importanti per il DLBCL?
Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è un tumore che ha origine nei linfociti B, le cellule responsabili della produzione di anticorpi. Il DLBCL è il tipo più comune di linfoma non-Hodgkin negli adulti, con un'incidenza annuale di 7-8 casi ogni 100.000 persone negli Stati Uniti e nel Regno Unito. Questo tumore si manifesta principalmente nelle persone anziane, con un'età media di diagnosi di circa 70 anni, ma può presentarsi anche in giovani adulti e, meno comunemente, nei bambini. Il DLBCL può insorgere in quasi tutte le parti del corpo e, a seconda di una serie di fattori, tende a essere una neoplasia maligna molto aggressiva. Il primo segno della malattia è solitamente l'osservazione di una massa o di un infiltrato tissutale che aumenta rapidamente, talvolta accompagnato da sintomi sistemici B come febbre, perdita di peso e sudorazioni notturne.
La patogenesi del DLBCL non è del tutto compresa. Generalmente, il DLBCL deriva dalle cellule B normali, ma può anche essere una trasformazione maligna di altri linfomi (in particolare il linfoma della zona marginale) o, in rari casi, detta trasformazione di Richter, della leucemia linfatica cronica. L'immunodeficienza è un importante fattore di rischio per lo sviluppo della malattia ed è associata all'infezione da alcuni virus (come il virus di Epstein-Barr, l'herpes virus associato al sarcoma di Kaposi e il virus dell'immunodeficienza umana HIV) e da Helicobacter pylori. Tuttavia, la maggior parte dei casi è associata ad aumenti inspiegabili di mutazioni genetiche e cambiamenti nell'espressione genica che promuovono il comportamento maligno di specifici tipi di cellule B.
La diagnosi di DLBCL viene solitamente effettuata rimuovendo una parte del tumore per una biopsia ed esaminando il tessuto al microscopio.
Sono stati identificati diversi sottotipi di DLBCL che differiscono per caratteristiche cliniche, risultati della biopsia, aggressività e prognosi. Il trattamento convenzionale per la maggior parte dei sottotipi è la chemioterapia associata a un farmaco anticorpale monoclonale che colpisce le cellule tumorali, solitamente il rituximab. Con questi trattamenti, più della metà dei pazienti affetti da DLBCL può essere guarita; tuttavia, il tasso di guarigione complessivo è inferiore negli adulti più anziani, il cui tasso di sopravvivenza a cinque anni è di circa il 58%.
Sottotipi di DLBCL
Il linfoma diffuso a grandi cellule B comprende un gruppo di sottotipi di malattie biologicamente e clinicamente diversi, molti dei quali sono difficili da distinguere utilizzando criteri ben definiti e ampiamente accettati. Secondo la riclassificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2016, il DLBCL può essere suddiviso nel sottotipo più comune, il linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (DLBCL, NOS), che rappresenta l'80-85% di tutti i casi di DLBCL. I casi rimanenti sono costituiti da sottotipi relativamente rari che differiscono nella loro morfologia (aspetto microscopico), immunofenotipo (vale a dire, espressione di proteine marcatrici specifiche), caratteristiche cliniche e associazione con determinati agenti patogeni.
La DLBCL, NOS, sebbene non faccia parte della classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2016, è chiaramente associata all'infezione persistente da Helicobacter pylori.
DLBCL, non altrimenti specificato
I casi di DLBCL che non soddisfano i criteri clinici, istologici, relativi al fenotipo delle cellule tumorali e correlati al patogeno caratteristici di altri sottotipi di DLBCL sono definiti DLBCL, NOS. In genere la malattia è aggressiva, con tassi di sopravvivenza a lungo termine pari a circa il 65% per i pazienti sottoposti a chemioterapia standard. Esistono tuttavia numerose varianti della malattia che differiscono notevolmente in parametri quali l'aggressività e la risposta al trattamento.
Manifestazioni cliniche e indicatori prognostici
Circa il 70% dei casi di DLBCL, NOS si presenta principalmente con malattia nodale. In questi casi, la manifestazione clinica più tipica è una massa in rapido ingrandimento, localizzata in un'area con più linfonodi, come l'inguine, l'ascella o il collo. Il restante 30% circa inizia come linfoma extranodale, più comunemente nello stomaco o, meno comunemente, in altri organi come testicoli, seno, utero, ovaie, reni, ghiandole surrenali, tiroide o ossa.
I pazienti possono manifestare sintomi B sistemici, come perdita di peso, sudorazioni notturne e febbre.
Inoltre, è comune che i pazienti affetti da DLBCL presentino livelli anormalmente elevati di lattato deidrogenasi e beta-2 microglobulina nel sangue e che nel 10-20% dei casi la malattia possa guarire fino al midollo osseo.
L'impatto della variazione genetica
Nella maggior parte dei casi di DLBCL, NOS, il processo patologico deriva, almeno in parte, da una progressione graduale di cambiamenti genetici, come mutazioni, espressione alterata, amplificazione e traslocazione di geni. Questi cambiamenti spesso portano ad un aumento o ad una diminuzione della funzionalità dei prodotti genici, influenzando così l'attività delle vie di segnalazione cellulare. Nel DLBCL molti geni sono alterati e alcuni di questi cambiamenti sono bizzarri e non del tutto compresi.
Ad esempio, il gene BCL2 e il suo prodotto, la proteina Bcl-2, regolano il processo di apoptosi cellulare, mentre MYC è un importante fattore di trascrizione che controlla la proliferazione e la diffusione cellulare.
Metodi diagnostici
L'esame microscopico del tessuto interessato può rivelare grandi masse di cellule maligne che normalmente verrebbero classificate come cellule B. Queste cellule sono disposte in modo diffuso e spesso alterano l'architettura del tessuto normale. La morfologia cellulare mostra un gran numero di tipi di cellule centrali, tipi di cellule immunoblastiche o tipi di cellule atipici.
Trattamento e prognosi
Il trattamento di prima linea per il DLBCL solitamente prevede il regime R-CHOP, che è una combinazione di farmaci chemioterapici e anticorpi monoclonali. Per il tipo GBC, il tasso di risposta complessivo del regime R-CHOP può raggiungere il 60-70%. Tuttavia, per alcune mutazioni, come i cambiamenti nel gene MYC, questo approccio è meno efficace. Anche per questi casi ad alto rischio, gli studi clinici hanno portato nuove speranze al regime DA-R-EPOCH.
Sebbene il trattamento abbia ottenuto un certo successo, la profonda correlazione tra mutazioni del DLBCL e alterazioni genetiche resta un'area che vale la pena esplorare. In che modo gli studi futuri riveleranno il potenziale ruolo di queste alterazioni genetiche nello sviluppo e nel trattamento del DLBCL e quali nuove conoscenze ci forniranno?
