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腫瘍に隠れた遺伝子変異：それがなぜ DLBCL にとって非常に重要なのか？
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) は、抗体の産生を担う B 細胞から発生する癌です。 DLBCL は成人における非ホジキンリンパ腫の中で最も一般的なタイプであり、米国と英国では年間 100,000 人あたり 7 ～ 8 件の発症例があります。このがんは主に高齢者に発生し、診断時の平均年齢は約 70 歳ですが、若い成人や、まれに子供にも発生することがあります。 DLBCL は体のほぼあらゆる部位に発生する可能性があり、さまざまな要因に応じて、非常に悪性度の高い悪性腫瘍となる傾向があります。この病気の最初の兆候は通常、急速に拡大する腫瘤または組織浸潤の観察であり、発熱、体重減少、寝汗などの全身の B 症状を伴うこともあります。
DLBCL の病因は完全には解明されていません。通常、DLBCL は正常な B 細胞から発生しますが、他のリンパ腫 (特に辺縁帯リンパ腫) の悪性形質転換である場合もあります。また、まれに慢性リンパ性白血病からリヒター形質転換と呼ばれる形で発生する場合もあります。免疫不全は、この病気の発症の重要な危険因子であり、特定のウイルス（エプスタイン・バーウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）など）やヘリコバクター・ピロリ菌の感染と関連しています。しかし、ほとんどの症例は、特定の B 細胞タイプの悪性挙動を促進する遺伝子変異および遺伝子発現の変化の原因不明の増加に関連しています。
DLBCL の診断は通常、生検のために腫瘍の一部を切除し、組織を顕微鏡で検査することによって行われます。
DLBCL には、臨床的特徴、生検所見、攻撃性、予後が異なる複数のサブタイプが特定されています。ほとんどのサブタイプに対する従来の治療法は、化学療法と、がん細胞を標的とするモノクローナル抗体薬（通常はリツキシマブ）を組み合わせたものです。これらの治療により、DLBCL 患者の半数以上が治癒しますが、高齢者の場合、全体的な治癒率は低く、5 年生存率は約 58% です。
dlbclのサブタイプ
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫は、生物学的にも臨床的にも多様な疾患サブタイプのグループで構成されており、その多くは明確に定義され広く受け入れられている基準を使用して区別することが困難です。 2016 年の世界保健機関の再分類によると、DLBCL は最も一般的なサブタイプである特定不能のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL、NOS) に分類され、これはすべての DLBCL 症例の 80% ～ 85% を占めます。残りの症例は、形態（顕微鏡的外観）、免疫表現型（特定のマーカータンパク質の発現）、臨床的特徴、および特定の病原体との関連性が異なる比較的まれなサブタイプで構成されています。
DLBCL、NOS は、2016 年の世界保健機関の分類には含まれていないものの、ヘリコバクター ピロリの持続感染と明らかに関連しています。
dlbcl、それ以外の場合は指定されていません
他の DLBCL サブタイプの特徴的な臨床的、組織学的、腫瘍細胞表現型、および病原体関連の基準を満たさない DLBCL 症例は、DLBCL、NOS と呼ばれます。通常、この病気は進行が早く、標準的な化学療法を受ける患者の長期生存率は約 65 パーセントです。しかし、この病気には、攻撃性や治療への反応などのパラメータが大きく異なる多くの変異体が存在します。
臨床症状と予後指標
DLBCL、NOS 症例の約 70% は主にリンパ節疾患を呈します。これらの場合、最も典型的な臨床症状は、鼠径部、腋窩、首など、複数のリンパ節がある領域に位置する、急速に拡大する腫瘤です。残りの約 30% は節外リンパ腫として始まり、最も一般的には胃で発生しますが、まれに精巣、乳房、子宮、卵巣、腎臓、副腎、甲状腺、骨などの他の臓器で発生することもあります。
患者は、体重減少、寝汗、発熱などの全身的な B 症状を経験する場合があります。
さらに、DLBCL の患者は血液中の乳酸脱水素酵素とベータ 2 ミクログロブリンの値が異常に高いこともよくあり、症例の 10% ～ 20% は骨髄まで治癒する可能性があります。
遺伝的変異の影響
DLBCL、NOS のほとんどの症例では、病理学的プロセスは、少なくとも部分的には、遺伝子の突然変異、発現の変化、増幅、転座などの遺伝子変化の段階的な進行によって生じます。これらの変化は、多くの場合、遺伝子産物の機能の増加または減少につながり、それによって細胞シグナル伝達経路の活性に影響を与えます。 DLBCL では多くの遺伝子が変化しますが、これらの変化の一部は奇妙であり、完全には理解されていません。
たとえば、BCL2 遺伝子とその産物である Bcl-2 タンパク質は細胞のアポトーシスのプロセスを調節し、MYC は細胞の増殖と拡散を制御する重要な転写因子です。
診断方法
影響を受けた組織を顕微鏡で検査すると、通常は B 細胞として分類される悪性細胞の大きな塊が明らかになる場合があります。これらの細胞は拡散したパターンで配置されており、多くの場合、正常な組織の構造を乱します。細胞形態は、多数の中心細胞型、免疫芽球型、または非定型細胞型を示します。
治療と予後
DLBCL の第一選択治療には通常、化学療法薬とモノクローナル抗体を組み合わせた R-CHOP 療法が含まれます。 GBC 型の場合、R-CHOP 療法の全体的な奏効率は 60 ～ 70% に達する可能性があります。ただし、MYC 遺伝子の変化などの特定の変異の場合、このアプローチはあまり効果的ではありません。これらの高リスク症例に対しても、臨床研究により DA-R-EPOCH 療法に新たな希望がもたらされました。
治療は一定の成功を収めていますが、DLBCL の変異と遺伝子の変化との深い相関関係は、依然として調査する価値のある領域です。今後の研究では、DLBCL の発症と治療におけるこれらの遺伝子変化の潜在的な役割がどのように明らかになり、どのような新たな知見がもたらされるのでしょうか。
