A. Prieto Martín

Balance entre citocinas pro y antiinflamatorias en estados sépticos

Para que la defensa contra la infeccion se inicie de manera eficaz es necesaria la participacion de citocinas con funcion fundamentalmente proinflamatoria (TNF-α, IL-1 s, IL-12, IFN-γ, IL-6). La respuesta proinflamatoria inicial esta controlada por moleculas antiinflamatorias (el antagonista del receptor de la IL-1 [IL-1 ra], el factor transformador del crecimiento beta [TGF-s], las interleucinas 4, 6, 10, 11 y 13), y los receptores especificos para la IL-1, el TNF y la interleucina 18. En condiciones fisiologicas, todas estas moleculas sirven como inmunomoduladoras y, por lo tanto, limitan el efecto potencialmente danino de la reaccion inflamatoria. Sin embargo, en condiciones patologicas, la respuesta antiinflamatoria puede ser insuficiente para contrarrestar la actividad inflamatoria o, por el contrario, ser sobrecompensadora e inhibir el sistema inmune y dejar al huesped a merced de la infeccion. Desde el principio del cuadro de sepsis hasta el vigesimo octavo dia y cuando ya han desaparecido la clinica de sindrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS), el balance global entre las moleculas pro y antiinflamatorias estudiadas apunta hacia un incremento muy importante de estas ultimas. El papel del TNF-??y de la IL-1 s en la sepsis parece ser el de desencadenante, pero ambas carecen de valor patogenico posteriormente. El sTNFR-I, sTNFR-II e IL-1 ra, tienen un gran valor pronostico y sus niveles se relacionan con el desarrollo de sindrome de disfuncion multiorganica (SDMO) y con cada fallo de organos. Niveles elevados de IL-10 y de TGF-s tambien se relacionan con la mortalidad, aunque de modo mas tardio. Futuras intervenciones terapeuticas deberan tener en cuenta que la sepsis es un proceso dinamico.

La sinapsis inmunológica

Resumen Los diferentes componentes celulares deben poder comunicarse entre si. Para la iniciacion de la respuesta inmune, la regulacion de su intensidad y las senales de finalizacion de la misma, los diferentes componentes celulares deben coordinarse. La comunicacion entre los diferentes tipos celulares del sistema inmune y celulas inmunocompetentes se realiza mediante factores solubles y la comunicacion por contacto celula-celula. Al igual que con las neuronas, se entiende como sinapsis el pequeno espacio comprendido entre dos celulas que estan interactuando. En este sentido, la sinapsis inmunologica sera la formada por dos celulas inmunocompetentes o una celula efectora y su diana. Existe una gran variedad de sinapsis inmunologicas entre las que destacan las formadas por las celulas T y las celulas APC (dendriticas o celulas B), las celulas T CD8+ y sus celulas diana y las celulas NK y NKT y sus celulas diana.

Células presentadoras de antígeno

Resumen Las celulas presentadoras de antigeno profesionales (APC) representan un conjunto celular, perteneciente a nuestro sistema inmune innato, especializado en fagocitar o pinocitar microorganismos, hidrolizarlos en pequenos fragmentos moleculares e incorporarlos a sus correspondientes moleculas presentadoras de antigenos. Este conjunto de APC esta compuesto principalmente por precursores en la medula osea, monocitos circulantes en la sangre periferica, macrofagos en los tejidos, linfocitos B, celulas dendriticas y celulas de Langerhans en practicamente todos los tejidos de nuestro organismo. Cada uno de estos tipos celulares esta especializado en capturar, procesar y presentar antigenos de diferente naturaleza. Mediante moleculas de histocompatibilidad de clase II son capaces de presentar pequenos fragmentos peptidicos a los linfocitos T convencionales, mientras que mediante moleculas presentadoras como el CD1 son capaces de presentar pequenos fragmentos lipidicos a los linfocitos NKT. En este articulo nos vamos a centrar en el estudio de los monocitos, macrofagos y celulas dendriticas, y el avance que se ha experimentado en los ultimos anos en el estudio de las subpoblaciones que los componen. Asimismo, abordaremos el relevante papel de los monocitos en la inflamacion y en la destruccion de patogenos y el papel de las celulas dendriticas como nexo entre la inmunidad innata y la adaptativa, encargandose de iniciar la activacion de los linfocitos T novatos.

Inmunidad innata e inmunidad adaptativa

Resumen Para que los componentes celulares y humorales del sistema inmune inicien una fase efectora es necesario el reconocimiento. El conocimiento de los receptores clonotipicos de los linfocitos T y las celulas B, TCR y BCR respectivamente, ha ocupado gran parte de los esfuerzos de los investigadores. Sin embargo, en los ultimos anos se ha prestado especial atencion a los componentes celulares y moleculares de reconocimiento del sistema inmune innato, revolucionandose el papel del sistema inmune innato a nivel del reconocimiento y su estrecha relacion con el sistema inmune adaptativo. En este trabajo revisamos los diferentes elementos en los que la inflamacion se desarrolla: elementos inductores, sensores, mediadores, trasladadores, efectores y reguladores y analizamos estos elementos en diferentes sistemas celulares como los monocitos/macrofagos, celulas dendriticas, mastocitos, neutrofilos, celulas T y B, asi como elementos moleculares como el complemento.

Funciones de los linfocitos B

Resumen Los linfocitos B son responsables de la inmunidad humoral. Su funcion principal es la defensa del huesped contra germenes por medio de la secrecion de anticuerpos que reconocen las moleculas antigenicas de los patogenos. Tambien tienen otras funciones como la presentacion de antigenos a los linfocitos T, la regulacion negativa de las respuestas inflamatorias y la regulacion de las respuestas frente a autoantigenos. Las celulas B producen anticuerpos de distintos isotipos que se distribuyen y localizan en distintos compartimentos de nuestro organismo y desencadenan distintas funciones efectoras como la activacion del complemento, y diversas respuestas celulares mediadas por receptores para anticuerpos, como la fagocitosis de microorganismos e inmunocomplejos y la exocitosis de mediadores y citotoxinas.

Linfocitos "natural killer"

Resumen Las celulas natural killer (NK) son las celulas encargadas de la defensa frente a infecciones viricas y la eliminacion de celulas tumorales. Se caracterizan por una potente capacidad citolitica y un sistema extremadamente eficiente para inducir apoptosis en las celulas diana. Ademas, estan encargadas de diferenciar entre celulas autologas y heterologas o xenogenicas, siendo en parte las principales responsables del rechazo en los trasplantes. Este proceso lo realizan eficientemente gracias a un conjunto de receptores que se han clasificado en dos grandes grupos, los receptores activadores y los receptores inhibidores. Los receptores inhibidores se conocen desde hace tiempo, siendo responsables del reconocimiento de lo “propio” examinando las moleculas de histocompatibilidad de clase I. De los receptores activadores conocemos cada vez mas y, sin embargo, poco sabemos de sus ligandos, foco actual de interes para los cientificos. Alteraciones en el numero o funcion de las celulas NK son responsables de numerosas patologias en los ambitos de las infecciones, los tumores, la autoinmunidad y las inmunodeficiencias. Tambien es muy relevante la cooperacion que existe entre las celulas NK y las otras celulas del sistema inmune innato como las celulas dendriticas o del sistema inmune adaptativo como los linfocitos T. En esta actualizacion se repasan los ultimos conocimientos en la biologia de las celulas NK, subtipos, receptores que expresan, mecanismos citotoxicos y su papel en la defensa antivirica y antitumoral.

Regulación y desarrollo de la respuesta inmune

PUNTOS CLAVE Mecanismos de mantenimiento de la tolerancia a antigenos propios. La autotolerancia es un proceso activo de diversos niveles de diferenciacion en los linfocitos T y B: delecion clonal, anergia clonal y difernciacion a celulas T reguladoras negativas. Expresion de moleculas coestimuladoras de membrana y solubles. Determina si el linfocito que reconoce el antigeno respondera al mismo y como. Es inducida en las celulas presentadoras de antigeno por la estimulacion de sus receptores para patrones moleculares asociados a patogenos (PAMP). Las moleculas solubles son las citocinas y quimiocinas, que son mediadoras de la inmunidad natural y participan activamente en la seleccion de la respuesta inmune especifica. Linfocitos T efectores. Se clasifican en linfocitos Th1 productores de IFN-? , Th2 productores de IL-4 y Th3 productores de TGF-s . Linfocitos T supresores o reguladores negativos. Cuando son activados a traves de su receptor para el antigeno suprimen la activacion y la proliferacion de otros linfocitos T. Son importantes en la patogenia de enfermedades autoinmunes y en la patogenia tumoral.

Conexiones entre la inmunidad natural y las respuestas inmunes adquiridas

El sistema inmune está involucrado en la sofisticada tarea biológica de distinguir lo propio de lo no propio. Esta discriminación, necesaria para que el huésped controle la invasión, colonización y daño tisular causados por microorganismos patógenos, está mediada por una gran variedad de mecanismos. Existen mecanismos no clonales o innatos, y clonales o adaptativos (fig. 1). Los primeros, no clonales, constituyen una resistencia entendida como no antígeno específica. Es la primera que se desarrolla, inmediatamente o en pocas horas, y está formada por varias líneas de defensa. La primera línea es la formada por barreras físicas (epitelios, ácidos grasos), factores solubles (sistema de complemento) y citoquinas (incluidas las quimioquinas)1. La segunda línea de defensa está constituida por las características de los microorganismos invasores que permiten diferenciarlos de los distintos componentes propios del huésped (la presencia de formil-metionil-leucil-fenilalanina [fMLP], ARN de cadena doble, lipopoliacárido [LPS] y otros componentes de paredes bacterianas) (fig. 2). Los mecanismos clonales de defensa, en los que están involucradas las células T y B, no se pueden comprender sin los conceptos de resistencia específica a la infección y la inmunidad adaptativa. La iniciación de una respuesta inmune adaptativa, comienza con el procesamiento y presentación del antígeno, necesario para el reconocimiento del mismo por los linfocitos T. La expansión clonal de linfocitos que reconocen específicamente el antígeno conduce a la adquisición de funciones efectoras1.