Adam F. Littke

Palladium‐Catalyzed Coupling Reactions of Aryl Chlorides

Collectively, palladium-catalyzed coupling reactions represent some of the most powerful and versatile tools available to synthetic organic chemists. Their widespread popularity stems in part from the fact that they are generally tolerant to a large number of functional groups, which allows them to be employed in a wide range of applications. However, for many years a major limitation of palladium-catalyzed coupling processes has been the poor reactivity of aryl chlorides, which from the standpoints of cost and availability are more attractive substrates than the corresponding bromides, iodides, and triflates. Traditional palladium/triarylphosphane catalysts are only effective for the coupling of certain activated aryl chlorides (for example, heteroaryl chlorides and substrates that bear electron-withdrawing groups), but not for aryl chlorides in general. Since 1998, major advances have been described by a number of research groups addressing this challenge; catalysts based on bulky, electron-rich phosphanes and carbenes have proved to be particularly mild and versatile. This review summarizes both the seminal early work and the exciting recent developments in the area of palladium-catalyzed couplings of aryl chlorides.

A Convenient and General Method for Pd-Catalyzed Suzuki Cross-Couplings of Aryl Chlorides and Arylboronic Acids

From only commercially available reagents a wide array of Suzuki cross-couplings of aryl chlorides with arylboronic acids can be effected in excellent yield [Eq. (a)]. This development provides a general solution to a long-standing limitation of this extremely powerful process-the poor reactivity of inexpensive and readily accessible aryl chlorides. dba=dibenzylideneacetone.

Palladiumkatalysierte Kupplungen von Arylchloriden

Palladiumkatalysierte Kupplungen gehoren zu den leistungsfahigsten und vielseitigsten Reaktionen, die dem organischen Chemiker fur die Synthese zur Verfugung stehen. Ihre grose Beliebtheit ruhrt teilweise daher, dass sie bei den Umsetzungen gewohnlich viele funktionelle Gruppen tolerieren, was ihre breite Verwendung in vielen Bereichen ermoglicht. Allerdings unterlagen die palladiumkatalysierten Kupplungen jahrelang grosen Einschrankungen durch die geringe Reaktivitat der Arylchloride; diese Verbindungen sind in Bezug auf Kosten und Verfugbarkeit attraktivere Substrate als die entsprechenden Bromide, Iodide und Triflate. Herkommliche Palladium/Triarylphosphan-Katalysatoren setzten nur bestimmte aktivierte Arylchloride um (z. B. Heteroarylchloride und Substrate mit elektronenanziehenden Gruppen), nicht aber Arylchloride generell. Seit 1998 haben mehrere Forschungsgruppen bedeutende Fortschritte hinsichtlich dieser Herausforderung beschrieben; Katalysatoren mit voluminosen, elektronenreichen Phosphanen und Carbenen erwiesen sich als sehr vielseitig und ermoglichen besonders milde Reaktionsbedingungen. Dieser Aufsatz fasst die fruhen, wegweisenden Arbeiten und die spannenden neuartigen Entwicklungen auf dem Gebiet der palladiumkatalysierten Kupplungen von Arylchloriden zusammen.

Eine bequeme und allgemein anwendbare Methode für Pd‐katalysierte Suzuki‐ Kreuzkupplungen von Arylchloriden und Arylboronsäuren

Ausschlieslich mit handelsublichen Reagentien gelingt eine grose Zahl von Suzuki-Kreuzkupplungen von Arylchloriden mit Arylboronsauren in ausgezeichneten Ausbeuten [Gl. (a)]. Damit liegt eine allgemein anwendbare Losung fur eine seit langem bestehende Einschrankung dieser auserst effizienten Methode vor: die mangelhafte Reaktivitat der preiswerten und leicht erhaltlichen Arylchloride. dba = Dibenzylidenaceton.

Die erste allgemein anwendbare Methode zur Stille-Kreuzkupplung von Arylchloriden

Ein „Doppelpack” aus zwei handelsublichen Reagentien, PtBu3 und CsF, ist die praktische und allgemein anwendbare Losung fur eine schon lange bestehende Einschrankung der Stille-Reaktion – das Unvermogen, billige und leicht verfugbare Arylchloride zu kuppeln [Gl. (1); R1 = OMe, NH2, o-Me usw.; R = Vinyl, Allyl, Ph, Bu usw.].

Process Research and Development for a Tetrazole-Based Growth Hormone Secretagogue (GHS) Pharmaceutical Development Candidate

BMS-317180 (1) is a potent, orally active agonist of the human growth hormone secretagogue (GHS) receptor. This manuscript details the process research and development efforts that enabled the synthesis of the phosphate salt of 1 on a multi-kilogram scale. Key considerations in the development of this process focused on safe execution and the requirement for telescoped synthetic transformations (i.e., without isolation of intermediate products) to contend with a lack of suitably crystalline products.