Ch. Landschütz

Transplacentare Erzeugung maligner Tumoren des nervensystems

Pregnant rats of 10 different BD-inbred strains at the 15th day of gestation received one single intravenous injection of 50 mg ethyl-nitrosourea per kg body weight. The offspring was carefully reared and kept under standard conditions. One hundred and sixty-two of 179 descendants later died of malignant tumours of the brain, trigeminal nerves, spinal cord or peripheral nervous system. Multiple tumours were frequently observed, and the total yield of neurogenic malignancies was 238. With this the results of previous studies in BD IX rats (Ivankovic and Druckrey, 1968) are confirmed. The tumour yields and induction periods of the individual groups are quantitatively evaluated and compared. Rats of the strains DB IX (CPAH, agouti) and VI (CPaH, black) revealed the highest, those of BD VIII (CPAh, agouti-hooded) and IV (CPah, black-hooded) the lowest susceptibility. Tumours of other organs occurred in 9 rats only, some of them possibly “spontaneously”. The results of these transplacental experiments demonstrate convincingly that the primary carcinogenic effects persist irreversibly over the whole lifespan, are transmitted to daughter cells, and multiply autonomously up to tumour manifestation. Schwangere Ratten von 10 verschiedenen BD-Inzuchtstämmen erhielten am 15. Tage nach dem Coitus eine einmalige intravenöse Injektion von 50 mg Äthylnitrosoharnstoff pro kg Körpergewicht. Die Nachkommen wurden sorgfältig aufgezogen und unter Standard-Bedingungen gehalten. Von 179 Ratten starben 162 später an malignen Geschwülsten im Gehirn, an den Trigeminus-Nerven, im Rückenmark oder peripheren Nervensystem. Multiple Tumoren wurden häufig beobachtet. Die Gesamtzahl neurogener Malignome betrug 238. Damit sind die Ergebnisse früherer Untersuchungen an BD IX-Ratten (Ivankovic u. Druckrey, 1968) bestätigt. Die Tumor-Ausbeuten und Induktionszeiten der einzelnen Gruppen wurden quantitativ ausgewertet und verglichen. Ratten der Stämme BD IX (CPAH, wildfarben) und VI (CPaH, schwarz) zeigten die höchste, die von BD VIII (CPAh, wildfarben-Haubenscheck) und IV (CPah, schwarz-Haubenscheck) die geringste Empfindlichkeit. Tumoren anderer Organe traten nur bei 9 Ratten auf, einige von ihnen wahrscheinlich “spontan”. Die Ergebnisse dieser transplacentaren Versuche zeigen überzeugend, daß die carcinogenen Primärwirkungen über die ganze Lebensdauer irreversibel fortbestehen, auf die Tochterzellen übertragen werden und bis zur Manifestation von Krebs autonom anwachsen.

Carcinogene Wirkung von 13 Aryldialkyltriazenen an BD-Ratten

Investigation in BD-rats of 13 1-aryl-3,3-dialkyltriazenes demonstrated a potent carcinogenic activity in 10 triazenes. Single dose application in many cases also induced tumors. Malignancies were observed in many organs, a certain preference for brain, nervous system and kidney, however, is evident. The possibility is discussed that triazenes react in vivo according to their chemical reactivity by two different mechanisms, either as diazotising and/or arylating agents or as alkylating agents after enzymatic activation. Bei der Untersuchung von 13 1-Aryl-3,3-dialkyltriazenen zeigten 10 Triazene starke carcinogene Wirkung an BD-Ratten. Die Tumoren traten in vielen Organen auf, mit gewisser Bevorzugung von Gehirn, Nervensystem und Niere. Es wird diskutiert, daß carcinogene Triazene je nach chemischer Reaktivität entweder als diazotierende und/oder arylierende oder aber nach metabolischer Aktivierung als alkylierende Agentien ihre Wirkung entfalten können.

Transplacentar induction of neurogenic malignomas by 1,2-diethyl-hydrazine, azo-, and azoxy-ethane in rats

Schwangere Ratten erhielten am 15. Tage post coitum eine einmalige i.v. Injektion von 1,2-Diäthyl-hydrazin bzw. von Azoxyäthan oder wurden einmal 1 h lang Azoäthan-Dämpfen exponiert. 107 von 114 aufgezogenen Nachkommen starben mit malignen Tumoren im Gehirn, Rückenmark und peripheren Nervensystem.

Cancerogene alkylierende Substanzen

As examples of α-aminoalkylating substances, bis-(morpholino-)methane and in one case also bis-(N-methyl-anilino-)methane have been tested for carcinogenic activity. Subcutaneous injections in BD-strain rats mostly produced local sarcomas. In addition, one neurosarcoma of the sciatic nerve and one case of mammary carcinomas was observed. Bis-(morpholino-)methan und in einem Falle auch Bis-(N-methylanilino-)methan wurden als beispiele der α-aminoalkylierenden Substanzen auf carcinogene Wirkung untersucht. Die subcutane Injektion an BD-Ratten führte in fast allen Fällen zu lokalen Sarkomen. Darüber hinaus wurde auch ein Neurosarkom des Nervus ischiadicus und ein Fall mit Mammacarcinomen beobachtet.

Transplacentale und neonatale Krebserzeugung durch Athylnitrosobiuret (ANBU) an BD IX-Ratten*

In adult rats single high doses of ENBU administered by stomach tube induced squamous carcinomas of the forestomach and in two of 22 animals adenocarcinomas of the glandular stomach. In transplacental experiments one single dose of 100 mg or 200 mg/kg was given to pregnant rats on the 15th or 22nd day of gestation respectively. With the exception of four all other offspring (118) later died with malignant tumours of the nervous system. When given to rats ten days old as a single subcutaneous injection of 40 or 80 mg/kg neurogenic malignomas also developed in all rats treated. The distribution of the tumours within the various parts of the nervous system, however, showed characteristic differences dependent on the time of ENBU administration during prenatal and neonatal development. The importance of the time factor in carcinogenesis is briefly discussed. Bei erwachsenen Ratten erzeugte ÄNBU nach einmaliger Gabe hoher Dosen mit Schlundsonde Plattenepithelkrebs des Vormagens und in 2 von 22 Fällen Adenocarcinome des Drüsenmagens. In transplacentalen Versuchen erhielten schwangere Ratten am 15. bzw. 22. (letzten) Tage der Gravidität einmalig 100 bzw. 200 mg/kg. Mit Ausnahme von 4 Tieren starben alle anderen 118 Nachkommen später mit malignen Tumoren des Nervensystems. Nach einmaliger subcutaner Injektion von 40 bzw. 80 mg/kg an 10 Tage alte Ratten wurden ebenfalls neurogene Malignome bei allen behandelten Tieren beobachtet. Die Verteilung der Tumoren auf die einzelnen Teile des Nervensystems zeigte indessen charakteristische Unterschiede je nach dem Zeitpunkt der Gabe von ÄNBU während der vorgeburtlichen oder postnatalen Entwicklung. Die Bedeutung des Zeitfaktors bei der Krebserzeugung wird kurz diskutiert.

Hexaäthylidencyclohexan (HECH) nicht carcinogen

HECH, a new and highly unsaturated hydrocarbon, prepared by Hopf and Wick, has been tested for carcinogenicity in rats. Subcutaneous injections of 25 and 50 mg per kg respectively in monthly intervals to two groups of 11 rats each did not produce any tumors. HECH, ein neuer, von Hopff und Wick hergestellter stark ungesättigter Kohlenwasserstoff wurde an Ratten auf carcinogene Wirkung geprüft. Subcutane Injektionen von 25 bzw. 50 mg/kg einmal im Monat an zwei Gruppen von je 11 Ratten erzeugten keine Tumoren.

Cancerogene Wirkung von Di-isopropylsulfat (DIPS) und ihr Fehlen bei Mono-methylsulfat an BD-Ratten

Subcutaneous injections of the alkylating agent DIPS at a dosage of 100 mg/kg once a week for 15 weeks produced local sarcomas in 14 of 15 treated rats after a medium induction time of 314+-24 days. After one single dose of 300 mg/kg 8 of 15 rats developed sarcomas at the site of injection and 2 in remote organs. In addition, a pleomorphic glioma of the brain was observed in the last animal dying at the age of 604 days. With this the positive results of former experiments with dimethyl- and diethyl-sulphate are confirmed. — The non alkylating monomethylsulphate at weekly subcutaneous injections of 100 mg/kg each up to a total dose of 6300 mg/kg did not reveal any toxic or cancerogenic effect in 20 rats. Subcutane Injektionen des alkylierend wirkenden DIPS mit 100 mg/kg wöchentlich über 15 Wochen erzeugten bei 14 von 15 Ratten lokale Sarkome nach einer mittleren Induktionszeit von 314+-24 Tagen. Nach einmaliger Dosis von 300 mg/kg entstanden bei 8 von 15 Ratten Sarkome an der Injektionsstelle und bei 2 weiteren in entfernten Organen. Ferner wurde beim letzten Tier, das nach 604 Tagen starb, ein pleomorphes Gliom im Gehirn beobachtet. Damit werden die positiven Ergebnisse früherer Versuche mit Dimethyl- und Diäthylsulfat bestätigt. — Das nicht alkylierende Monomethylsulfat war bei wöchentlichen subcutanen Injektionen von je 100 mg/kg bis zur Gesamtdosis von 6300 mg/kg an 20 Ratten weder toxisch noch cancerogen.