Christoph Etzlstorfer

Tautomerism and stereochemistry of hypericin: Force field, NMR, and X-ray crystallographic investigations

SummaryStereochemistry and tautomerism of hypericin, pseudohypericin, and several of their partial structure models were investigated using an MM2 derived force field method. Besides the “propeller” type conformer, which was also found by the X-ray crystallographic study, the complicated energy hypersurface was shown to contain a novel “double-butterfly” conformer of similar stability. The upper limit interconversion barrier between these conformers and their enantiomers was found to be in the order of 115 kJ/mol.1H-NMR experiments suggested a lower limit interconversion barrier of at least 80 kJ/mol. From the ten tautomers possible in principle, the 7,14-species was derived to be the most stable one by at least 48 kJ/mol.ZusammenfassungDie Stereochemie von Hypericin, Pseudohypericin und einigen seiner Partialstrukturmodelle wurde mit Hilfe einer von MM2 abgeleiteten Kraftfeldmethodik untersucht. In der komplizierten Energiehyperfläche wurde neben dem auch durch Röntgenstrukturanalyse gefundenen „Propeller“-Konformeren ein neues „Doppelschmetterling“-Konformer ähnlicher Stabilität aufgefunden. Die obere Grenze für die Interkonversionsbarrieren zwischen diesen Konformeren und ihren Enantiomeren sind in der Größenordnung von 115 kJ/mol. Aus1H-NMR-Experimenten konnte eine untere Grenze von wenigstens 80 kJ/mol abgeleitet werden. Es wurde gefunden, daß von den zehn prinzipiell möglichen Tautomeren die 7,14-Spezies die um wenigstens 48 kJ/mol stabilste ist.

On the tautomerism of hypericin: The 1,6-dioxo tautomer

SummaryThe 1,6-dioxo-tautomer of hypericin was obtained by basic and BF3 catalyzed tautomerization of the natural and most stable 7,14-dioxo-tautomer. The isolation of this tautomer was aided by its insolubility in methanol. It was identified and characterized by spectroscopic methods, and its detailed structure was derived by means of force field calculations.ZusammenfassungDas 1,6-Dioxo-Tautomere des Hypericins wurde durch basen- und BF3-katalysierte Tautomerisierung des natürlichen, stabilen 7,14-Dioxo-Tautomers erhalten. Dessen Isolierung wurde durch die Schwerlöslichkeit in Methanol ermöglicht. Es wurde durch spektroskopische Methoden identifiziert und charakterisiert, und seine detaillierte Struktur wurde aus Kraftfeld-Rechnungen abgeleitet.

STRUCTURAL ASPECTS AND ELECTRONIC ABSORPTION OF THE HYDROXYPHENANTHROPERYLENE QUINONES FRINGELIT D, HYPERICIN, AND STENTORIN

SummaryPPP type semiempirical quantum chemical calculations of absorption spectra were performed for hypericin, fringelit D, stentorin, and their respective conformers, tautomers, and deprotonated species. The results agree with the experimental absorption spectra of hypericin, stentorin, and fringelit D, their deprotonated species, and the polarized absorption spectra of an ω,ω′-long chain appended hypericin derivative embedded in stretched polyethylene.ZusammenfassungSemiempirische quantenchemische Rechnungen (PPP-Typ) der Absorptions-spektren von Hypericin, Fringelit D, Stentorin und ihrer Konformeren, Tautomeren und deren Deprotonierungsprodukten wurden durchgeführt. Die Resultate stehen in Einklang mit den experimentellen Absorptionsspektren von Hypericin, Fringelit D, Stentorin, ihrer Deprotonierungsprodukte und dem polarisierten Absorptionsspektrum eines in gestrecktem Polyethylen eingebetteten ω,ω′-substituierten Hypericinderivates.

Tautomerism and stereochemistry of isohypericin, bromohypericines, and gymnochromes: Force field investigations

SummaryUsing an MM2 derived force field the stereochemistry and tautomerism of isohypericin and several bromohypericines, including gymnochrome D and isogymnochrome D, were investigated. The geometries of the “propeller” and “double butterfly” conformers of isohypericin were similar to those of hypericin. However, an interconversion barrier between the enantiomeric “propeller” conformers was found, which was 53 kJ/mol lower in isohypericin. From the ten tautomers of isohypericin the 7,14-dioxo tautomer was calculated to be the most stable one by about 50 kJ/mol. In the bromo derivatives and the gymnochromes the bromine substituents caused a ruffling of the biaryl fragments. The buttressing effect of the bromine led to an enhancement of the interconversion barriers between enantiomeric conformers. The “double butterfly” conformer was found to be more stable than the “propeller” conformer for tetrabromohypericin and the gymnochromes.ZusammenfassungDie Stereochemie von Isohypericin und einiger Bromhypericine sowie von Gymnochrom D und Isogymnochrom D wurden mit Hilfe eines von MM2 abgeleiteten Kraftfeldes untersucht. Die Geometrien der „Propeller“- und „Doppelschmetterlings“-Konformeren sind vergleichbar mit jenen des Hypericins. Die Interkonversionsbarriere zwischen den enantiomeren „Propeller“-Konformeren ist jedoch um etwa 53 kJ/mol niederer als im Hypericin. Von den zehn Isohypericin-Tautomeren ist das 7,14-Dioxotautomere das um etwa 50kJ/mol stabilste. In den Bromderivaten und den Gymnochromen bewirken die Bromsubstituenten eine Wellung der Biarylfragmente, wobei der Buttressing-Effekt der Bromsubstituenten zu einer Erhöhung der Interkonversionsbarrieren zwischen enantiomeren Konformeren führt. Das „Doppelschmetterlings“-Konformere ist beim Tetrabromhypericin und bei den Gymnochromen stabiler als das „Propeller“-Konformere.

Chiroptical properties and absolute configurations of the hypericin chromophore propeller enantiomers

SummaryThe diastereomericmono- andbis-ω-appended (R)-menthyl hypericin derivatives were studied by means of absorption spectroscopy, circular dichroism measurements, application of the C2 rule, and semiempirical calculations. This allowed us to assign the absolute configuration (P) to the inherently chiral phenanthroperylene quinone chromophore of hypericin, thebay-hypericinate ion, and the 1,6-dioxo-tautomer displaying a negativeCotton effect of their long wavelength absorption band. From these results and according to the positive chiroptical sign of their long wavelength bands, the absolute configuration (M) could be assigned to the stentorin chromophore in the native pigments.ZusammenfassungDie diastereomerenmono- undbis-ω-substituierten (R)-Menthyl-hypericinderivative wurden mit Hilfe der Absorptionsspektroskopie, von Circulardichroismusmessungen, der Anwendung der C2-Regel und semiempirischer Rechnungen untersucht. Dies erlaubte die Zuordnung der absoluten Konfiguration (P) für den inhärent chiralen Phenanthroperylenchinon-Chromophor von Hypericin, dasbay-Hypericination und das 1,6-Dioxotautomer, die einen negativenCotton-Effekt ihrer langwelligen Absorptionsbande aufweisen. Auf der Basis dieser Ergebnisse und aufgrund des positiven chiroptischen Signals seiner langwelligen Absorptionsbande wurde dem Stentorinchromophor in den nativen Pigmenten die absolute Konfiguration (M) zugeordnet.

Stereochemistry and tautomerism of stentorin, isostentorin, and fringelit D: Force field investigations

SummaryStereochemistry and tautomerism of stentorin, isostentorin, and fringelit D were investigated using an MM2 derived force field method. For these pigments, the 7,14-dioxo tautomers were derived to be the most stable ones, with a gap of about 50 kJ/mol separating them from the less stable species. The three quinones display propeller and double butterfly conformers. The double butterfly conformers were found to be slightly more stable than the propeller conformers. Compared to hypericin the interconversion barriers between these conformers and between enantiomeric conformers of the same type are lower. They were estimated to be in the order of 40 kJ/mol; thus an isolation of enantiomers is improbable.ZusammenfassungDie Stereochemie und Tautomerie von Stentorin, Isostentorin und Fringelit D wurden mit Hilfe einer von MM2 abgeleiteten Kraftfeldmethodik untersucht. Für diese Pigmente wurde abgeleitet, daß die 7,14-Dioxotautomeren am stabilsten sind und daß sie durch eine Energielücke von etwa 50 kJ/Mol von den weniger stabilen Tautomeren getrennt sind. Diese drei Chinone liegen jeweils als Propeller- und Doppelschmetterlings-Konfomere vor, wobei letztere geringfügig stabiler als erstere sind. Verglichen mit Hypericin sind die Interkonversionsbarrieren zwischen diesen Konformeren, wie auch zwischen enantiomeren Konformeren desselben Typs, niederer. Sie wurden zu etwa 40 kJ/Mol abgeschätzt und lassen damit eine Isolierung von Enantiomeren unwahrscheinlich werden.

CONCERNING THE ENANTIOMERIZATION BARRIER OF HYPERICIN

SummaryThe Syntheses of ω-(R)-menthyl and ω,ω′-bis-(R)-menthyl derivatives2 and3 of hypericin were achieved, and the corresponding diastereomers could be separated. The equilibria between the respective diastereomers are slightly displaced in favor of the chromatographically faster moving ones. Kinetic measurements on these easily equilibrating diastereomers of2 and3 provided anArrhenius activation energy for the interconversion barrier between the two propeller conformers of 83 and 89 kJ/mol. It could be shown that the ω-menthyl residues are of minor relevance to the height of this barrier, as is also the case for thebay hydroxyl ionization and quinone tautomerization equilibria. It was thus concluded that the intrinsic barrier for the propeller conformer enantiomerization of hypericin is in the order of 80 kJ/mol. These results are in accord with those obtained from semiempirical calculations.ZusammenfassungNach Synthese der ω-(R)-Menthyl- und ω,ω′-bis-(R)-Menthylderivate2 und3 des Hypericins konnten die entsprechenden Diastereomerenpaare getrennt werden. Die Gleichgewichte sind etwas zugunsten der chromatographisch rascher wandernden Diastereomeren verschoben. Kinetische Messungen an diesen leicht äquilibrierenden Diastereomeren von2 und3 führten zu einerArrheniusschen Aktivierungsenergie für die Interkonversionsbarriere zwischen den beiden Propellerkonformeren von 83 und 89 kJ/mol. Es konnte gezeigt werden, daß die ω-Menthylreste für die Höhe dieser Barriere nur geringfügige Bedeutung haben, ebenso wie dasbay-Hydroxyl-Ionisierungsgleichgewicht und das Tautomeriegleichgewicht. Daraus wurde geschlossen, daß die intrinsische Barriere für die Enantiomerisierung der beiden Hypericinpropellerkonformeren in der Größenordung von 80 kJ/mol liegt. Dieses Resultat stimmt mit den Ergebnissen semiempirischer Rechnungen überein.

CONCERNING THE ACIDITY AND HYDROGEN BONDING OF HYDROXYPHENANTHROPERYLENE QUINONES LIKE FRINGELITE D, HYPERICIN, AND STENTORIN

SummaryThe strongly enhanced acidity of the bay hydroxyl group as compared to the respectiveperi hydroxyl groups of fringelite D, hypericin, and stentorin could be rationalized on the basis of a vinylogous carboxylic acid and was nicely corroborated by semiempirical calculations of the AM1 type. Experimental data obtained from several independent experimental methods, like polarized absorption spectroscopy, hole burning, and isotope effects, as well as from semiempirical AM1 and 6–31G levelab initio calculations conclusively pointed to dissymmetrical hydrogen bonding systems in both theperi andbay regions of the correspondingbay phenolate ions.ZusammenfassungDie stark erhöhte Acidität der bay-Hydroxylgruppen gegenüber jener derperi-Hydroxylgruppen von Fringelit D, Hypericin und Stentorin läßt sich auf der Basis einer vinylogen Carbonsäure verstehen und wurde auch durch semiempirische Rechnungen vom AM1-Typ erhärtet. Daten aus unabhängigen Experimenten wie Polarisationsspektroskopie, Lochbrennen und Isotopeneffekte sowie semiempirische AM1- undab initio-Rechnungen auf 6–31G Niveau belegen ein unsymmetrisches Wasserstoffbrückenbindungssystem sowohl für denperi-als auch denbay-Bereich der entsprechendenbay-Phenolationen.

Concerning the Structural Complexity of Hypericin: The Relative Stabilities of Some Neutral and Deprotonated Tautomers

Summary. The structural complexity of hypericin was investigated with respect to the three most relevant tautomers and their bay-deprotonation products using ab initio calculations at the 6-31G level. The 1,7- and 1,6-tautomers were found to be less stable than the 7,14-tautomer by 45.3 and 83.0 kJ/mol. Upon deprotonation, the same order of relative stabilities was found to be retained. The small differences of absolute stabilities thus obtained were judged to be too small to account for changes of the tautomeric equilibria upon deprotonation. The dipole moments were also found to be similar for these tautomers, making shifts in tautomeric equilibria induced by solvent/solute interactions and pH changes improbable. The geometrical features calculated for the seven species are discussed with respect to torsional deformation and hydrogen bonding.Zusammenfassung. Die strukturelle Komplexität des Hypericins wurde in Hinblick auf seine drei relevantesten Tautomeren und deren bay-Deprotonierungsprodukte mit Hilfe von ab initio- Rechnungen mit 6-31G Basissätzen studiert. Die 1,7- und 1,6-Tautomeren sind gegenüber dem 7,14-Tautomeren um 45.3 und 83.0 kJ/Mol instabiler. Bei Deprotononierung bleibt dieselbe Stabilitätsreihenfolge erhalten. Kleine Differenzen, die hinsichtlich der absoluten Stabilitäten erhalten wurden, reichen nicht aus, um eventuelle Änderungen im Tautomeriegleichgewicht durch Deprotonierung zu verursachen. Geringfügige Differenzen der Dipolmomente sollten ebenfalls kaum zu Verschiebungen der Gleichgewichte durch Solvens/Solut Wechselwirkungen oder pH-Änderungen führen. Die Geometrie, die für die sieben Spezies errechnet wurde, wird in Hinblick auf Torsionsdeformation und Wasserstoffbrückenbindungen diskutiert.

Concerning the Deprotonation of the Photooxidized 3-Hypericinate Ion

Summary. By means of AM1 calculations it was established that the radical produced by photooxidation of the 3-hypericinate anion ((3)1˙) possesses strong acidic properties and is at least as acidic as hypericin itself. Dissociation of (3)1˙ yields a proton which stems from the 6-peri- and/or 4-bay-hydroxyl group (which seem to have comparable acidities). The peri-hydroxyl groups of (3)1˙ at positions 1,8, are 13 are significantly less capable of deprotonation. This result sheds new light on the interpretation of a recent experimental finding involving intermolecular proton transfer following excitation of hypericinate and several of its alkyl derivatives. On the basis of observing a gradual change of proton transfer from these derivatives one could conclude that the proton might stem from the bay- and/or the peri-region hydroxyl groups.Zusammenfassung. Mit Hilfe von AM1 Rechnungen wurde abgeleitet, daß das Radikal aus der Photooxidation des 3-Hypericinat-Anions ((3)1.) stark sauer ist – wenigstens so sauer wie das Hypericin selbst. Die Dissoziation von (3)1˙ ergibt ein Proton, welches von der 6-peri- und/oder 4-bay-Hydroxylgruppe herrührt (diese dürften etwa gleiche Acidität aufweisen). Die peri-Hydroxylgruppen von (3)1˙ in den Positionen 1, 8 und 13 unterliegen einer Deprotonierung weniger leicht. Dieses Ergebnis wirft neues Licht auf die Interpretation von kürzlich mitgeteilten experimentellen Ergebnissen über den intermolekularen Protonentransfer, der der Anregung von Hypericinat und einigen seiner Alkylderivate folgt. Auf der Basis des beobachteten graduellen Wechsels des Protonentransfers bei diesen Derivaten kann geschlossen werden, daß der Protonentransfer von den bay- und/oder peri-Hydroxylgruppen stammt.