Robert Altmann

Synthesis and Properties of Hypericins Substituted with Acidic and Basic Residues: Hypericin Tetrasulfonic Acid – A Water Soluble Hypericin Derivative

Summary. Sulfonation of hypericin leads to its di-, tri-, and tetrasulfonic acid derivatives. The latter is soluble in water up to millimolar solutions. Homoaggregate formation (J-aggregates) was observed only above 5ċ10−4 mol/l. In water solutions, the tetrasulfonic acid hypericin derivative was found to be present as its bay-phenolate with most of the sulphonic acids dissociated. Thus, the first water soluble hypericin derivative, which in contrast to hypericin is not prone to homoassociation, is presented. Hypericin tetrtasulfonic acid forms heteroassociates with serum albumin, DNA, and γ-cyclodextrin. Hypericin derivatives with primary and tertiary amino group appendages at the hypericin methyl groups were synthesized. However, upon salt formation or quaternization these derivatives became virtually insoluble in all common solvents including water.Zusammenfassung. Sulfonierung von Hypericin führt zu seinen Di-, Tri- und Tetrasulfonsäure derivaten. Letzteres ist in Wasser bis zu millimolaren Konzentrationen löslich. Homoaggregatbildung (J-Aggregate) wurde erst ab Konzentrationen von 5ċ10−4 Mol/l beobachtet. Die Tetrasulfonsäure liegt in wäßriger Lösung als bay-Phenolat vor, wobei die meisten Sulfonsäuregruppen dissoziiert sind. Damit wurde das erste wasserlösliche Hypericinderivat, das im Gegensatz zum Hypericin nicht zur Homoassoziation neigt, gefunden. Hypericintetrasulfonsäure bildet Heteroassociate mit Serumalbumin, DNA und γ-Cyclodextrin. Es wurden weiters Hypericinderivate synthetisiert, die über primäre und tertiäre Aminogruppen im Bereich der Methylgruppen des Hypericins verfügen. Bei Salzbildung oder Quarternierung werden diese Derivate jedoch in allen üblichen Lösungsmitteln, inklusive Wasser, praktisch unlöslich.

SYNTHESIS AND PROPERTIES OF IONOPHORE CONJUGATED HYPERICIN DERIVATIVES

Summary. Two types of derivatives substituted with ionophoric residues at the ω,ω′-methyl groups of hypericin were synthesized. On the one hand, an open chain triethylene glycol derivative did not form stable complexes with alkali metal ions. Embedded as its detergent salt in lipid bilayer membranes it did not provide specific proton, sodium, or potassium channels. On the other hand, crown-4 and crown-5 hypericin derivatives were able to complex sodium and potassium ions, with the crown-5 compound forming a stable potassium crown complex. In such systems, the hypericinate ion is intramolecularly compensated by the complexed cation, thereby forming an extremal structure within the series of hypericinates.Zusammenfassung. Zwei Typen von Derivaten mit ionophoren Resten an den ω,ω′-Methylgruppen des Hypericins wurden dargestellt. Einerseits bildete ein offenkettiges Triethylenglykolderivat keine stabilen Komplexe mit Alkalimetallionen. Eingebettet als sein Detergenssalz in eine Lipidmembran bildete es keinen spezifischen Kanal für Protonen, Natrium und Kalium. Andererseits waren Krone-4- und Krone-5-Hypericin imstande, mit Natrium- und Kaliumionen zu komplexieren, wobei die Krone-5-Verbindung einen stabilen Kaliumkronenkomplex bildete. In solchen Systemen wird das Hypericination intramolekular durch das komplexierte Kation kompensiert und bildet so eine Extremstruktur aus der Hypericinatreihe.

Chiroptical properties and absolute configurations of the hypericin chromophore propeller enantiomers

SummaryThe diastereomericmono- andbis-ω-appended (R)-menthyl hypericin derivatives were studied by means of absorption spectroscopy, circular dichroism measurements, application of the C2 rule, and semiempirical calculations. This allowed us to assign the absolute configuration (P) to the inherently chiral phenanthroperylene quinone chromophore of hypericin, thebay-hypericinate ion, and the 1,6-dioxo-tautomer displaying a negativeCotton effect of their long wavelength absorption band. From these results and according to the positive chiroptical sign of their long wavelength bands, the absolute configuration (M) could be assigned to the stentorin chromophore in the native pigments.ZusammenfassungDie diastereomerenmono- undbis-ω-substituierten (R)-Menthyl-hypericinderivative wurden mit Hilfe der Absorptionsspektroskopie, von Circulardichroismusmessungen, der Anwendung der C2-Regel und semiempirischer Rechnungen untersucht. Dies erlaubte die Zuordnung der absoluten Konfiguration (P) für den inhärent chiralen Phenanthroperylenchinon-Chromophor von Hypericin, dasbay-Hypericination und das 1,6-Dioxotautomer, die einen negativenCotton-Effekt ihrer langwelligen Absorptionsbande aufweisen. Auf der Basis dieser Ergebnisse und aufgrund des positiven chiroptischen Signals seiner langwelligen Absorptionsbande wurde dem Stentorinchromophor in den nativen Pigmenten die absolute Konfiguration (M) zugeordnet.

CONCERNING THE ENANTIOMERIZATION BARRIER OF HYPERICIN

SummaryThe Syntheses of ω-(R)-menthyl and ω,ω′-bis-(R)-menthyl derivatives2 and3 of hypericin were achieved, and the corresponding diastereomers could be separated. The equilibria between the respective diastereomers are slightly displaced in favor of the chromatographically faster moving ones. Kinetic measurements on these easily equilibrating diastereomers of2 and3 provided anArrhenius activation energy for the interconversion barrier between the two propeller conformers of 83 and 89 kJ/mol. It could be shown that the ω-menthyl residues are of minor relevance to the height of this barrier, as is also the case for thebay hydroxyl ionization and quinone tautomerization equilibria. It was thus concluded that the intrinsic barrier for the propeller conformer enantiomerization of hypericin is in the order of 80 kJ/mol. These results are in accord with those obtained from semiempirical calculations.ZusammenfassungNach Synthese der ω-(R)-Menthyl- und ω,ω′-bis-(R)-Menthylderivate2 und3 des Hypericins konnten die entsprechenden Diastereomerenpaare getrennt werden. Die Gleichgewichte sind etwas zugunsten der chromatographisch rascher wandernden Diastereomeren verschoben. Kinetische Messungen an diesen leicht äquilibrierenden Diastereomeren von2 und3 führten zu einerArrheniusschen Aktivierungsenergie für die Interkonversionsbarriere zwischen den beiden Propellerkonformeren von 83 und 89 kJ/mol. Es konnte gezeigt werden, daß die ω-Menthylreste für die Höhe dieser Barriere nur geringfügige Bedeutung haben, ebenso wie dasbay-Hydroxyl-Ionisierungsgleichgewicht und das Tautomeriegleichgewicht. Daraus wurde geschlossen, daß die intrinsische Barriere für die Enantiomerisierung der beiden Hypericinpropellerkonformeren in der Größenordung von 80 kJ/mol liegt. Dieses Resultat stimmt mit den Ergebnissen semiempirischer Rechnungen überein.

On the Synthesis and Chiroptical Properties of the Tri- and Tetragalloylquinic Acids

SummaryA synthesis of the potential pharmaceutical agents 3,4,5-trigalloylquinic acid and 1,3,4,5-tetragalloylquinic acid is described. It involves three steps starting from commercially available quinic acid and provides overall yields of about 15%. The acylation of benzyl or 4-nitrobenzyl quinate with tribenzylgalloyl chloride is the key step. It leads selectively to the triacyl product in the case of benzyl quinate and can be either stopped at the triacyl stage or driven to the tetraacyl derivative in the case of the 4-nitrobenzyl quinate. From the chiroptical properties of the two compounds their stereochemistry was derived by means of the benzoate rule.ZusammenfassungEine Synthese von 3,4,5-Trigalloylchinasäure und 1,3,4,5-Tetragalloylchinasäure. die potentielle Pharmaka darstellen, wird beschrieben. Sie umfaßt drei Stufen, welche ausgehend von kommerziell erhältlicher Chinasäure Gesamtausbeuten um 15% ergeben. Die entscheidende Stufe dabei ist die Acylierung von Benzyl- oder 4-Nitrobenzylchinat mit Tribenzylgalloylchlorid. Sie führt im Falle des Benzylchinats selektiv zum Triacylprodukt und kann im Fall des 4-Nitrobenzylchinats entweder auf der Stufe des Triacylderivates abgebrochen oder bis zum Tetraacylprodukt durchgezogen werden. Aus den chiroptischen Eigenschaften der beiden Verbindungen wurde ihre Stereochemie abgeleitet.