Clemens Seidel

Molecular Markers in Low-Grade Gliomas: Predictive or Prognostic?

Purpose: To investigate whether TP53 mutation, 1p/19q codeletions, O6-methylguanylmethyltransferase (MGMT) promoter methylation, and isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation predict natural course of disease or response to radiotherapy or chemotherapy or both in low-grade glioma patients. Experimental Design: Cohort A consisted of 89 patients with diffuse astrocytoma World Health Organization (WHO) grade II (n = 40), oligoastrocytoma (n = 23), or oligodendroglioma (n = 26) who did not receive radiotherapy or chemotherapy after first operation and were monitored until progression [progressive disease (PD); n = 59] and beyond or until the end of follow-up (n = 30). Cohort B consisted of 50 patients with WHO grade II gliomas who received radiotherapy or chemotherapy at diagnosis. Tumors were analyzed for TP53 mutations, 1p/19q codeletions, MGMT promoter methylation, and IDH1 mutations. Results: Median progression-free survival (PFS) in cohort A was 4.1 years (95% CI: 3.1–5.1). No molecular marker was prognostic for PFS after surgery alone, using multivariate adjustment for histology, age, and extent of resection. IDH1 mutations were associated with prolonged survival from the diagnosis of PD in oligoastrocytomas (OA II)/oligodendrogliomas (O II) and with overall survival (OS) in all tumors. 1p/19q codeletion and IDH1 mutation were prognostic for PFS and OS in cohort B. Conclusions: None of the parameters are sensitive prognostic biomarkers in WHO grade II glioma patients who do not receive radiotherapy or chemotherapy after surgery. Limitations of this study include the selection of patients with favorable outcome, the nonrandomized allocation of treatment, and the insufficient sample size to distinguish between effects of radiotherapy versus chemotherapy. Regardless of histology, IDH1 mutation status is the strongest prognostic marker for OS. Clin Cancer Res; 17(13); 4588–99. ©2011 AACR.

An Individual Patient Data Meta-Analysis on Characteristics and Outcome of Patients with Papillary Glioneuronal Tumor, Rosette Glioneuronal Tumor with Neuropil-Like Islands and Rosette Forming Glioneuronal Tumor of the Fourth Ventricle

Background and Purpose In 2007, the WHO classification of brain tumors was extended by three new entities of glioneuronal tumors: papillary glioneuronal tumor (PGNT), rosette-forming glioneuronal tumor of the fourth ventricle (RGNT) and glioneuronal tumor with neuropil-like islands (GNTNI). Focusing on clinical characteristics and outcome, the authors performed a comprehensive individual patient data (IPD) meta-analysis of the cases reported in literature until December 2012. Methods PubMed, Embase and Web of Science were searched for peer-reviewed articles reporting on PGNT, RGNT, and GNTNI using predefined keywords. Results 95 publications reported on 182 patients (PGNT, 71; GNTNI, 26; RGNT, 85). Median age at diagnosis was 23 years (range 4–75) for PGNT, 27 years (range 6–79) for RGNT, and 40 years (range 2–65) for GNTNI. Ninety-seven percent of PGNT and 69% of GNTNI were located in the supratentorial region, 23% of GNTNI were in the spinal cord, and 80% of RGNT were localized in the posterior fossa. Complete resection was reported in 52 PGNT (73%), 36 RGNT (42%), and 7 GNTNI (27%) patients. Eight PGNT, 3 RGNT, and 12 GNTNI patients were treated with chemo- and/or radiotherapy as the primary postoperative treatment. Follow-up data were available for 132 cases. After a median follow-up time of 1.5 years (range 0.2–25) across all patients, 1.5-year progression-free survival rates were 52±12% for GNTNI, 86±5% for PGNT, and 100% for RGNT. The 1.5-year overall-survival were 95±5%, 98±2%, and 100%, respectively. Conclusions The clinical understanding of the three new entities of glioneuronal tumors, PGNT, RGNT and GNTNI, is currently emerging. The present meta-analysis will hopefully contribute to a delineation of their diagnostic, therapeutic, and prognostic profiles. However, the available data do not provide a solid basis to define the optimum treatment approach. Hence, a central register should be established.

Factors influencing heterogeneity of radiation-induced DNA-damage measured by the alkaline comet assay

BackgroundTo investigate whether different conditions of DNA structure and radiation treatment could modify heterogeneity of response. Additionally to study variance as a potential parameter of heterogeneity for radiosensitivity testing.MethodsTwo-hundred leukocytes per sample of healthy donors were split into four groups. I: Intact chromatin structure; II: Nucleoids of histone-depleted DNA; III: Nucleoids of histone-depleted DNA with 90 mM DMSO as antioxidant. Response to single (I-III) and twice (IV) irradiation with 4 Gy and repair kinetics were evaluated using %Tail-DNA. Heterogeneity of DNA damage was determined by calculation of variance of DNA-damage (V) and mean variance (Mvar), mutual comparisons were done by one-way analysis of variance (ANOVA).ResultsHeterogeneity of initial DNA-damage (I, 0 min repair) increased without histones (II). Absence of histones was balanced by addition of antioxidants (III). Repair reduced heterogeneity of all samples (with and without irradiation). However double irradiation plus repair led to a higher level of heterogeneity distinguishable from single irradiation and repair in intact cells. Increase of mean DNA damage was associated with a similarly elevated variance of DNA damage (r = +0.88).ConclusionsHeterogeneity of DNA-damage can be modified by histone level, antioxidant concentration, repair and radiation dose and was positively correlated with DNA damage. Experimental conditions might be optimized by reducing scatter of comet assay data by repair and antioxidants, potentially allowing better discrimination of small differences. Amount of heterogeneity measured by variance might be an additional useful parameter to characterize radiosensitivity.

Primary Intradural Extramedullary Spinal Melanoma in the Lower Thoracic Spine

Background Context. Up to date, only four cases of primary intradural extramedullary spinal cord melanoma (PIEM) have been reported. No previous reports have described a case of PIEM located in the lower thoracic spine with long-term follow-up. Purpose. Demonstrating an unusual, extremely rare case of melanoma manifestation. Study Design. Case report. Methods. We report a case of a 57-year-old female suffering from increasing lower extremity pain, left-sided paresis, and paraesthesia due to spinal cord compression caused by PIEM in the lower thoracic spine. Results. Extensive investigation excluded other possible primary melanoma sites and metastases. For spinal cord decompression, the tumor at level T12 was resected, yet incompletely. Adjuvant radiotherapy was administered two weeks after surgery. The patient was recurrence-free at 104 weeks after radiotherapy but presents with unchanged neurological symptoms. Conclusion. Primary intradural extramedullary melanoma (PIEM) is extremely rare and its clinical course is unpredictable.

Radiotherapie des Glioblastoms

1 Univ.-Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Stephanstraße 9a, 04105 Leipzig, Deutschland Bestrahlung ist für ältere Patienten in mäßigem bis gutem Allgemeinzustand angemessen. Die Kombination aus konkomitantem und adjuvantem Temozolomid mit hypofraktionierter Bestrahlung erscheint sicher und wirksam, ohne die Lebensqualität älterer Patienten mit gutem Allgemeinzustand zu verschlechtern. Optionen für Patienten in einem schlechten Allgemeinzustand umfassen die alleinige hypofraktionierte Bestrahlung, die Temozolomid-Monotherapie und lediglich die alleinige Supportivtherapie. Die fokale Rebestrahlung stellt eine Option für ausgewählte Patienten mit Glioblastomrezidiven dar, auch wenn dies nicht durch prospektive randomisierte Evidenz belegt ist (zusätzliche Informationen unter www.asco.org/guidelineswiki).

Irradiation of Intracranial Gliomas in Children

Attainment of local control is a cornerstone in the management of brain tumors in children. Treatment of progressive low-grade and all high-grade gliomas traditionally includes resection followed by fractionated radiotherapy (FRT) or FRT alone in neoplasms not amenable to surgical removal. While in younger children chemotherapy is typically used as a first-line non-surgical management option, FRT in such patients remains the standard of salvage therapy. Recent improvements in techniques for radiation treatment planning and delivery allow conformal and selective coverage of the target volume with a prescribed dose, sparing adjacent normal tissues to assure maximal tumor control and minimal toxicity. Implementation of novel functional and metabolic neuroimaging allows better delineation of the lesion margins and organs at risk, which also reduces the incidence of adverse effects. Further improvements of outcome after radiation treatment of pediatric gliomas may be expected with wider application of intensity-modulated radiation therapy (IMRT), proton therapy, and stereotactic techniques, including brachytherapy.

Keine gesicherte Evidenz für strahleninduzierte Tumoren nach intrakranieller Radiochirurgie No evidence for radiation-induced tumors after intracranial radiosurgery

Methode. Es erfolgte eine retrospektive Analyse der Daten von 1837 Patienten, die an einem Zentrum wegen einer arteriovenösen Malformation oder gutartiger Tumoren (Meningeom, Vestibularisschwannom, Hypophysenadenom, Glomustumor) zwischen 1990 und 2009 mit SRS behandelt wurden. Patienten wurden von der Auswertung ausgeschlossen, wenn sie der Untersuchung nicht zustimmten (n = 31), eine genetische Prädisposition für Tumorerkrankungen (n = 84) hatten, früher bzw. gleichzeitig eine andere Bestrahlung erhalten hatten (n = 79) oder weniger als 5 Jahre nach der Behandlung radiologisch kontrolliert worden waren (n = 501). Das mediane radiologische Kontrollintervall der verbleibenden 1142 Patienten betrug 9,0 Jahre (Spanne 5–24,9 Jahre).

Kortikosteroide verkürzen signifikant das Überleben von Patienten mit Glioblastomen nach Bestrahlung und Chemotherapie

Hintergrund der Arbeit. Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten intrazerebralen Tumoren. Die Standardtherapie besteht aus der Resektion, gefolgt von Strahlentherapie mit konkomitanter und adjuvanter Temozolomidtherapie. Kortikosteroide werden oft perioperativ zur Behandlung von Hirnödemen verwendet und dann auch häufig während der weiteren Therapien weitergegeben, insbesondere auch während der Strahlentherapie zur Prophylaxe bzw. Behandlung von Nebenwirkungen. Die Berichte über die Effekte von Kortikosteroiden, wie Dexamethason, auf Zellwachstum in Gliommodellen und auf das Überleben von Patienten erschienen widersprüchlich.

Überlebensvorteil durch Kombination von Bevacizumab mit konventioneller Radiochemotherapie bei Glioblastomen vom proneuralen Subtyp?@@@Survival benefit from the addition of bevacizumab to first-line radiochemotherapy for the treatment of proneural glioblastoma?

et al. [1] ließen sich 349 verfügbare Tumoren mithilfe von NanoString-Assays retrospektiv in proneural (32,1 %), mesenchymal (39,8 %), proliferativ (16,6 %) und nichtklassifiziert (11,5 %) aufteilen. Nach Ausschluss von IDH1mutierten Tumoren zeigten Patienten mit Tumoren vom proneuralen Subtyp ein verlängertes Überleben nach BEV (n = 58), verglichen mit Plazebo (n = 45): 17,1 Monate vs. 12,8 Monate; HR 0,63; 95 %-KI 0,41–0,99; p = 0,045). Ein Effekt, der in der multivariaten Analyse mit anderen Faktoren (Alter, Steroideinnahme, Resektionsstatus, Geschlecht, Karnofsky-Index, MGMT-Status, Mini-Mental-Test, RPAKlasse) deutlicher war (HR 0,43, p = 0,002). Hingegen zeigte sich bei den anderen Subtypen kein Unterschied im Gesamtüberleben bezüglich der BEV-Therapie (OS des mesenchymalen Typs ± BEV-Therapie: 17,4 Monate vs. 17,2 Monate; p = 0,929). Auch bei Verwendung differenter Genexpressionsprofile mit 105 Genen nach Verhaak et al. [3], zeigten sich vergleichbare Ergebnisse mit Effekt auf das OS ausschließlich beim proneuralen Subtyp. Im Gegensatz zur RTOG-0825-Studie, die einen Überlebensnachteil bei einem Teil der mesenchymal differenzierten Tumoren gezeigt hatte [6], wurde in dieser Arbeit für keinen Subtyp ein Überlebensnachteil durch BEV nachgewiesen. Insgesamt verwundert der günstige BEV-Effekt beim proneuralen Subtyp etwas, da Angiogenese gerade nicht als „Markenzeichen“ dieses Subtyps gilt, sondern insbesondere im mesenchymalen Subtyp Angiogenesemarker (inkl. VEGF) überexprimiert werden. Die Autoren argumentieren, dass nicht die Überexpression von proangiogenen Faktoren oder morphologisch starke Angiogenese, sondern die Empfindlichkeit für eine VEGF-Blockade innerhalb der Signaltransduktion das Ansprechen auf BEV definieren [7–10]. Die geringere Angiogenese des proneuralen Subtyps könnte damit also hypothetisch insgesamt empfindlicher für eine VEGF-Blockade sein. Kommentar

Rauchen vor und nach der Brustkrebsdiagnose@@@Cigarette smoking before and after breast cancer diagnosis: Erhöhung der Letalität an Brustkrebs@@@Increasing the mortality of breast cancer

Methode Die Autoren untersuchten die Assoziation von Nikotinabusus, vor und nach einer Brustkrebsdiagnose, mit der Letalität in der Collaborative Breast Cancer and Women’s Longevity Study, einer populationsbasierten prospektiven Beobachtungsstudie, die in Wisconsin, New Hampshire und Massachusetts durchgeführt wurde. Insgesamt 20.691 Frauen im Alter von 20–79 Jahren, und einer zwischen 1988–2008 gestellten Diagnose von lokalem oder regionalem Brustkrebs, nahmen an der Studie teil. Eine Subgruppe von 4562 dieser Frauen konnte 6 Jahre (Median) nach der Diagnose nochmals kontaktiert werden. Hierbei wurden relative Risiken (HR) mit 95%Konfidenzintervallen (95% KI) und auch der Rauchstatus für Tod durch Brustkrebs, durch Krebs der Atemwege (Lunge, Kopf-Hals-Tumoren) und durch andere Tumorerkrankungen ermittelt. Auch die HR für Atemwegsund kardiovaskuläre Erkrankungen wurde ausfindig gemacht.