D. Sanz-Rosa

Participation of aldosterone in the vascular inflammatory response of spontaneously hypertensive rats: role of the NFkappaB/IkappaB system.

Objective To investigate the participation of aldosterone in the vascular inflammatory process associated with hypertension, as well as the possible involvement of the NFκB/IκB system. Methods Male spontaneously hypertensive rats (SHR; 20–22 weeks old) untreated or treated with either the aldosterone receptor antagonist, eplerenone (100 mg/kg per day) or triple antihypertensive therapy (HHR: hydralazine + hydrochlorothiazide + reserpine; 20 + 7 + 0.15 mg/kg per day) were used in the study. Wistar–Kyoto rats (WKY) were used as a normotensive reference group. Aortic mRNA expression and plasma levels of interleukin (IL)-1β, IL-6 and tumour necrosis factor α (TNFα) were measured. Likewise, the aortic expression of the nuclear factor κB (NFκB) p50 subunit precursor, p105, and its inhibitor (IκB) were measured. Results SHR showed higher aortic expression of IL-1β, IL-6 and TNFα than WKY (P < 0.05) and higher plasma levels of IL-1β and IL-6 than WKY (P < 0.05). Moreover, SHR also presented increased aortic expression of nuclear transcription factor NFκB p50 subunit precursor (p105), and a reduction of its inhibitor IκB. Both eplerenone and HHR decreased blood pressure to a comparable extent (P < 0.05). This effect was accompanied by a reduction in plasma levels of IL-1β and IL-6 and aortic mRNA expression of IL-1β, IL-6 and TNFα. However, the effect of eplerenone was more marked, since eplerenone-treated rats showed significantly lower inflammatory parameters than SHR receiving HHR. In addition, both antihypertensive treatments increased IκB mRNA expression in a similar manner, but only eplerenone reduced NFκB mRNA expression. Conclusions Aldosterone, as well as an increase in haemodynamic forces produced by hypertension, participate in the vascular inflammatory process associated with hypertension in SHR. This effect seems to be mediated by enhanced vascular expression of cytokines through a modification of the NFκB/IκB system.

Role of connective tissue growth factor in vascular and renal damage associated with hypertension in rats. Interactions with angiotensin II

We have evaluated the role of connective tissue growth factor (CTGF) in vascular and renal damage associated with hypertension and possible interactions with angiotensin II (Ang II). Spontaneously hypertensive rats (SHR) were treated with either the Ang II receptor antagonist candesartan (C;2 mg/Kg-1/day-1) or antihypertensive triple therapy (TT; in mg/Kg-1/day-1 ;20 hydralazine +7 hydrochlorothiazide +0.15 reserpine) for 10 weeks. Wistar Kyoto rats were used as a normotensive control group. Hypertension was associated with an increase in aortic media area, media-to-lumen ratio and collagen density. Kidneys from SHR showed minimum renal alterations. Aorta and renal gene expression and immunostaining of CTGF were higher in SHR. Candesartan decreased arterial pressure, aortic media area, media-to-lumen ratio and collagen density. However, although arterial pressure decrease was comparable for both treatments,TT partially reduced these parameters. Candesartantreated rats showed lower levels of vascular CTGF expression, aortic media area, media-to-lumen ratio and collagen density than TT-treated animals. Treatments improve renal damage and reduce renal gene exp Pression and CTGF immunostaining in SHR in a similar manner.The results show that vascular and renal damage is associated with stimulation of CTGF gene and protein content.These results also might suggest that CTGF could be one downstream mediator of Ang II in hypertension-associated organ damage in SHR.

Comparison between the effects of mixed dyslipidaemia and hypercholesterolaemia on endothelial function, atherosclerotic lesions and fibrinolysis in rabbits.

We compared the impact of hypercholesterolaemia and mixed dyslipidaemia on vascular function, vascular structure and fibrinolytic balance in rabbits. To this end, vascular reactivity was studied in aortic rings from rabbits fed a control diet, a diet containing 0.5% cholesterol+14% coconut oil (mixed dyslipidaemia) or a diet containing 1% cholesterol (hypercholesterolaemia) for 12-14 weeks. Morphometric analysis of aorta was also performed and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) as well as tissue-type plasminogen activator (t-PA) plasma activities were measured. Both diets induced a similar increase in cholesterol plasma levels, although triacylglycerols (triglycerides) were increased in animals with mixed dyslipidaemia. Hypercholesterolaemia was associated with intimal thickening, reduction in acetylcholine-induced relaxation ( P <0.05) and increased vasoconstriction induced by acetylcholine+ N (G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) when compared with controls ( P <0.05). These effects were more marked ( P <0.05) in animals with mixed dyslipidaemia. Incubation with ifetroban, a thromboxane A(2)/prostaglandin H(2) receptor antagonist, increased acetylcholine-induced relaxation ( P <0.05) and reduced acetylcholine+L-NAME contraction ( P <0.05) in both diet groups. In contrast, the presence of PD 145, an endothelin (ET)(A)/ET(B) receptor antagonist, exerted these effects only in rabbits with mixed dyslipidaemia. Both hypercholesterolaemia and mixed dyslipidaemia induced a similar increase in PAI-1 and a similar decrease in t-PA plasma activities. These data suggest that hypertriglyceridaemia can increase the deleterious effects of hypercholesterolaemia on endothelial function and vascular structure. This additional harmful effect exerted by triacylglycerols on endothelial function could, in part, be mediated by ET.

Efectos de las estatinas sobre la presión arterial

Resumen Las estatinas han demostrado claramente su capacidad para disminuir la morbimortalidad cardiovascular debido principalmente a sus efectos sobre el colesterol serico y las LDL, ademas de la estabilizacion de la placa y la reduccion del riesgo trombotico. Sin embargo, en los ultimos anos diversos estudios indican que las estatinas tienen ademas efectos sobre la PA y la proteccion de organos diana. Estos efectos pueden ser en parte dependientes de la reduccion de la colesterolemia, pero otros mecanismos distintos a este parecen intervenir en los efectos antihipertensivos de las estatinas. Entre ellos sus acciones sobre el manejo renal de sodio, la respuesta constrictora a diversos agentes, el remodelado vascular y diversas acciones sobre factores vasoactivos derivados del endotelio y el sistema renina angiotensina.

Inflamación, disfunción endotelial e hipertensión arterial

El proceso inflamatorio agudo y cronico determinan cambios importantes en los componentes de la sangre, tanto celulares como los no celulares, incluidos proteinas, lipidos, hormonas, citocinas, asi como otras moleculas. Algunos de estos marcadores de inflamacion como las citocinas, y especialmente la proteina C reactiva (PCR), se consideran en la actualidad predictores de eventos cardiovasculares. Ademas, la PCR favorece el desarrollo de la disfuncion endotelial al reducir la produccion de oxido nitrico (NO), sugiriendo, por tanto, un papel de la inflamacion en el desarrollo de las alteraciones de la funcion endotelial. Asimismo existen datos que indican que la disfuncion endotelial favorece el desarrollo inflamatorio. Una relacion compleja tambien se ha observado entre inflamacion e hipertension arterial; niveles elevados de presion arterial se asocian con un incremento de los niveles plasmaticos de algunos marcadores de inflamacion y, a su vez, una elevacion de los marcadores de inflamacion parecen predecir el riesgo de desarrollar hipertension.

Papel de la aldosterona en las alteraciones vasculares funcionales y en el proceso inflamatorio asociados a la hipertensión en ratas

Objetives To study the participation of aldosterone in the vascular dysfunction, inflammatory process and vascular oxidative stress associated to hypertension.

Participación de los mineralocorticoides en la respuesta inflamatoria vascular asociada a la hipertensión

Introduccion Ademas de sus acciones fisiologicas en el ambito renal en el equilibrio hidroelectrolitico, la aldosterona esta implicada en algunas alteraciones cardiovasculares asociadas a la hipertension arterial, como la hipertrofia ventricular, la fibrosis cardiaca, la insuficiencia cardiaca, etc. El objetivo del estudio fue evaluar el posible papel de los mineralocorticoides en el proceso inflamatorio vascular asociado a la hipertension en ratas. Metodos Se utilizaron ratas macho espontaneamente hipertensas (SHR, del ingles spontaneously hypertensive rats ) de 18 semanas de edad, tratadas con 2 dosis del antagonista del receptor de mineralocorticoides eplerenona, de 30 y 100 mg/kg/dia, durante 10 semanas. Se utilizo un grupo de SHR sin tratar como control, y un grupo de ratas Wistar Kyoto (WKY) se utilizo como grupo de referencia normotenso. Se valoro la presion arterial sistolica (PAS), las concentraciones plasmaticas de interleucina (IL) 1β e IL-6, asi como la expression aortica del acido ribonucleico mensajero (ARNm) de ambas, del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), del factor de transcripcion nuclear κB (NF-κB), valorando el p105 (precursor de la subunidad p50 del NF-κB) y de su inhibidor (IκB). Resultados Las ratas SHR presentaron valores superiores de PAS respecto a las ratas WKY (p Conclusiones Los mineralocorticoides participan en el proceso inflamatorio vascular asociado a la hipertension en SHR. Este efecto parece estar mediado por un aumento en la expresion vascular de citocinas a traves de la modificacion del sistema NF-κB/IκB.

Papel del factor de crecimiento de tejido conectivo en el daño vascular asociado a hipertensión en ratas. Interacción con la aldosterona

Introduccion El factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) esta implicado en diversas enfermedades, como la aterosclerosis, la fibrosis de la piel y diversas nefritis experimentales y humanas. Sin embargo, el papel de este factor profibrotico en el dano vascular asociado a hipertension no se conoce completamente. Objetivo Estudiar el posible papel del CTGF en el dano vascular asociado a hipertension en ratas, asi como la posible interaccion con la aldosterona. Metodo Se utilizaron ratas macho espontaneamente hipertensas (SHR) tratadas durante 10 semanas con 2 dosis de eplerenona, un antagonista selectivo de los receptores de mineralocorticoides (30 y 100 mg/kg/dia), y ratas normotensas (WKY) como grupo control. Al final del tratamiento se midio la presion arterial sistolica (PAS) y la reactividad vascular en anillos de aorta. Se determino la expresion vascular y los valores de proteina del CTGF, asi como la morfometria de la aorta. Se estudio tambien el efecto directo de la aldosterona en celulas de musculo liso vascular (CMLV). Resultados Las SHR presentaron unos valores de PAS mayores que las ratas controles WKY. Solo el tratamiento con la dosis alta de eplerenona redujo significativamente estos valores. La expresion vascular genica y los valores de proteinas del CTGF aumentaron significativamente en las SHR respecto a las WKY. El tratamiento con ambas dosis de eplerenona disminuyo significativamente estos parametros. La relajacion dependiente del endotelio fue menor en SHR que en WKY, y el tratamiento con eplerenona normalizo esta respuesta. Las areas del vaso, la luz y la media aumentaron significativamente en las SHR respecto a las WKY, asi como la relacion media/luz. El tratamiento con eplerenona redujo todas las areas estudiadas y normalizo la relacion media/luz. La incubacion de CMLV con aldosterona aumento la expresion de CTGF de forma dependiente de la dosis. Conclusiones La aldosterona participa en las alteraciones tanto funcionales como estructurales asociadas a la hipertension arterial. El CTGF es uno de los factores implicados en el proceso fibrotico vascular asociado a hipertension arterial.

Fármacos antihipertensivos y aterogénesis

La reduccion de la presion arterial (PA) mediante el tratamiento antihipertensivo reduce la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con hipertension, asi como en pacientes no hipertensos con diversos factores de riesgo cardiovascular. La reduccion de las cifras de PA parece ser el principal mecanismo por el que este tipo de farmacos ejercen sus efectos beneficiosos, ya que a traves de diversos mecanismos disminuyen el desarrollo, la progresion y las complicaciones de la aterosclerosis, base fisiopatologica de la enfermedad vascular y de los accidentes vasculares. Numerosos estudios han puesto de manifiesto que diversas familias de farmacos antihipertensivos, principalmente los inhibidores de la enzima de conversion de la angiotensina y los antagonistas de los repectores de la angiotensina II, algunos antagonistas del cacio, ciertos bloqueadores beta y alfa-antagonistas, tienen efectos antiateroscleroticos y antitromboticos que son independientes de la reduccion de la PA. Los efectos sobre los factores endoteliales, el estres oxidativo, el proceso inflamatorio vascular y el equilibrio fibrinolitico son algunos de los principales mecanismos antiateroscleroticos de los mencionados farmacos antihipertensivos.

Las estatinas como antioxidantes

La produccion local exagerada de especies reactivas de oxigeno, especialmente de aniones superoxido, es un mecanismo importante que subyace al desarrollo aterosclerotico. Como consecuencia de este incremento del estres oxidativo, la posibilidad de oxidacion de las lipoproteinas de baja densidad (LDL) aumenta y estas, a su vez, son capaces de estimular las enzimas implicadas en la produccion de radicales libres, creandose un circulo vicioso. Numerosos estudios realizados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, o estatinas, han demostrado la eficacia de estos farmacos para disminuir la morbimortalidad cardiovascular. Este efecto beneficioso no solo es debido a sus efectos reductores en la sintesis del colesterol, sino tambien a acciones pleiotropicas, entre las que podemos mencionar su efecto antioxidante. Las estatinas inhiben la produccion de aniones superoxido por los macrofagos y celulas endoteliales, ademas de actuar sobre las enzimas y los agentes de la regulacion redox. Asi, las estatinas podrian disminuir la expresion y la actividad de la NAD(P)H oxidasa, reducir las ubicinonas, enzimas implicadas en el transporte mitocondrial de electrones, aumentar la actividad de las enzimas antioxidantes y la oxido nitrico sintasa. Por ello, los efectos antioxidantes de las estatinas podrian contribuir a su eficacia clinica en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, asi como en otras situaciones asociadas a un incremento en el estres oxidativo.