S. Vázquez-Pérez

AT1 Receptor Antagonism Reduces Endothelial Dysfunction and Intimal Thickening in Atherosclerotic Rabbits

The effects of angiotensin (AT)(1) receptor antagonists on functional and morphological alterations associated with atherosclerosis are not well known. The current study was performed to examine the long-term effects of valsartan (3 or 10 mg/kg per day for 10 weeks) on endothelial function and structural changes in aorta from rabbits fed with either a control diet or a cholesterol-enriched diet. Rabbits fed with the cholesterol-rich diet showed higher (P<0.05) plasma levels of cholesterol than did controls. Treatment with valsartan (3 or 10 mg/kg per day) did not alter plasma cholesterol levels or systolic arterial pressure in any group. Contractions induced by angiotensin II were comparable in both control and hypercholesterolemic rabbits and were markedly reduced by treatment with valsartan. Relaxations induced by acetylcholine were lower in hypercholesterolemic rabbits than in controls. Treatment with valsartan (3 or 10 mg/kg per day) enhanced (P<0.05) this response in hypercholesterolemic rabbits but not in controls. Lumen and media cross-sectional areas were comparable in control and hypercholesterolemic rabbits. Vessel area was higher (P<0.05) in hypercholesterolemic rabbits than in controls. Intimal lesion was 29.5+/-6% in cholesterol-fed rabbits and nonexistent in control rabbits. Treatments with 3 and 10 mg/kg per day valsartan reduced (P<0.05) intimal lesion to 2.4+/-0.7% and 2.7+/-0.9%, respectively, and increased lumen area in hypercholesterolemic rabbits. No changes in either vessel or media cross-sectional areas were observed in these animals. In summary, angiotensin II, through AT(1) receptors, appears to play a key role in the development of the vascular functional and structural changes associated with hypercholesterolemia. AT(1) receptor antagonists, besides their antihypertensive effects, could be an important therapeutic tool to reduce the development of atherosclerosis.

Relevance of endothelium-derived hyperpolarizing factor in the effects of hypertension on rat coronary relaxations.

Objectives To evaluate the relative participation of nitric oxide (NO), endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) and prostanoids in the relaxing responses induced by acetylcholine and isoproterenol in isolated coronary arteries from adult Wistar–Kyoto (WKY) rats and spontaneously hypertensive rats (SHR). Design and methods Male adult WKY rats and SHR were used in the study. Segments from left coronary arteries (approximately 350–380 μm internal diameter and 2 mm long) were mounted in an isometric myograph and pre-contracted with serotonin. Dose–response curves to acetylcholine and isoproterenol were carried out in absence and presence of the NO synthesis inhibitor NG-nitro-l-arginine methyl ester (lNAME), the inhibitor of the cyclo-oxygenase, indomethacin and KCl. Areas under the respective dose–response curves were used to calculate the approximate relative participation of NO, EDHF and prostanoids. Results Relaxations to either acetylcholine or isoproterenol were lower in SHR than in WKY rats. In WKY rats, presence of lNAME diminished (P < 0.05) relaxation to acetylcholine from 10−9 to 10−6 mol/l, and induced a contracting response at 10−5 and 10−4 mol/l of acetylcholine. Addition of indomethacin did not significantly affect dose-related relaxation to acetylcholine 10−9 to 10−6 mol/l in WKY rats, and reduced (P < 0.05) the contracting response observed at 10−5 mol/l of acetylcholine. In SHR, addition of lNAME markedly reduced (P < 0.05) acetylcholine relaxations, but did not produce any contracting effect. Addition of indomethacin on top of lNAME slightly (P < 0.05) enhanced relaxing response to acetylcholine in SHR. Presence of lNAME in the media diminished (P < 0.05) relaxation to isoproterenol in both WKY rats and SHR. Addition of indomethacin on top of lNAME increased (P < 0.05) isoproterenol-relaxing response to levels similar to and higher than control conditions in WKY rats and SHR, respectively. Addition of KCl blunted both acetylcholine- and isoproterenol-relaxations in both groups. Conclusions NO and EDHF are the main endothelium-derived relaxing factors underlying acetylcholine and isoproterenol relaxations in rat coronary arteries, respectively. EDHF reduction, and not only NO reduction play a key role in the diminished coronary relaxations induced by acetylcholine and isoproterenol in SHR. An arachidonic acid derivative with contracting activity released by acetylcholine and isoproterenol in a differential manner, could oppose the relaxing actions of NO and EDHF.

Efectos de las estatinas sobre la presión arterial

Resumen Las estatinas han demostrado claramente su capacidad para disminuir la morbimortalidad cardiovascular debido principalmente a sus efectos sobre el colesterol serico y las LDL, ademas de la estabilizacion de la placa y la reduccion del riesgo trombotico. Sin embargo, en los ultimos anos diversos estudios indican que las estatinas tienen ademas efectos sobre la PA y la proteccion de organos diana. Estos efectos pueden ser en parte dependientes de la reduccion de la colesterolemia, pero otros mecanismos distintos a este parecen intervenir en los efectos antihipertensivos de las estatinas. Entre ellos sus acciones sobre el manejo renal de sodio, la respuesta constrictora a diversos agentes, el remodelado vascular y diversas acciones sobre factores vasoactivos derivados del endotelio y el sistema renina angiotensina.

Angiotensina II e hipertensión arterial: consecuencias del antagonismo de sus receptores

La angiotensina II (AII) es uno de los principales factores vasoactivos implicados en el desarrollo y las complicaciones de diversas patologias cardiovasculares y renales como la hipertension arterial, la insuficiencia cardiaca, la insuficiencia renal, la nefropatia diabetica, etc.. Por ello, la inhibicion de las acciones de la AII ha sido y continua siendo de los objetivos primordiales de la terapeutica cardiovascular. Los inhibidores de la enzima de conversion de la angiotensina (IECA) han demostrado una gran eficacia en el tratamiento de las alteraciones cardiovasculares anteriormente mencionadas. La busqueda de formas de inhibicion de las acciones de la AII mas selectivas y especificas han conducido al desarrollo de antagonistas especificos de los receptores de la AII exentos de efectos agonistas y activos por via oral. En las paginas siguientes se revisaran aspectos de la AII como sus tipos de receptores, sus mecanismos de accion, sus acciones fisiologicas y fisiopatologicas, asi como las consecuencias de su antagonismo.

Hipercolesterolemia y disfunción endotelial: mecanismos implicados

El endotelio desempena un papel clave en la regulacion de la funcion vascular al liberar, en respuesta a distintos estimulos, numerosos factores vasoactivos. La hiperlipidemia, asi como otros factores de riesgo cardiovascular, alteran ese papel homeostatico que desempena el endotelio en la regulacion de la funcion vascular. Uno de los mecanismos fundamentales que subyacen a la disfuncion endotelial parece ser una disminucion en la disponibilidad de oxido nitrico (NO), lo que permite la sobreexpresion de las acciones de factores que se oponen a los efectos beneficiosos y protectores de este sobre la pared vascular. Diversos mecanismos podrian ser responsables de esta menor disponibilidad de NO, desde alteraciones en su sintesis a una mayor degradacion como consecuencia de un aumento del estres oxidativo. En pacientes hipercolesterolemicos la reduccion de los niveles de colesterol conlleva una mejoria de la funcion endotelial, lo que indicaria que la elevacion de dichos niveles podria activar diversos mecanismos que alteraran el normal funcionamiento del endotelio. Sin embargo, existen otros grupos de farmacos, como los antioxidantes o los que bloquean el sistema renina-angiotensina, que han demostrado un efecto beneficioso sobre la funcion endotelial tanto en estudios clinicos como experimentales.

Papel de la agiotensina II en el desarrollo aterosclerótico: efecto de su bloqueo

La angiotensina II, el principal efector del sistema renina-angiotensina, ejerce un papel importante en la genesis y en las complicaciones de la aterosclerosis. La angiotensina II estimula la produccion de especies reactivas de oxigeno en el vaso que desempenan un papel clave en la disfuncion endotelial y en la oxidacion de las lipoproteinas de baja densidad (LDL). Asimismo, este peptido participa en la induccion de la respuesta inflamatoria en la pared vascular mediante la produccion de moleculas de adhesion y citoquinas quimiotacticas y proinflamatorias. La angiotensina II, ademas, estimula la proliferacion y migracion de celulas de musculo liso y modula el cambio fenotipico de las mismas dando lugar a un aumento de la sintesis de la matriz extracelular. Finalmente, la angiotensina II tambien participa en las complicaciones de la aterosclerosis al favorecer la ruptura de la placa y trombogenicidad de la misma. En consecuencia, el sistema renina-angiotensina desempena un papel clave en la patofisiologia de la aterosclerosis, por lo que su bloqueo ejercera un efecto beneficioso sobre el desarrollo aterosclerotico previniendo las alteraciones tromboticas asociadas a el.