Detlev Baller

Improvement of coronary vasodilatation capacity through single LDL apheresis

A concomitant phenomenon of hypercholesterolemia is reduced coronary vasodilatation capacity due to disturbed endothelial function. Endothelial function can be partially or completely normalized by reducing cholesterol levels through drug therapy, but it is still unclear how rapidly this desired effect is achieved. An interval of between weeks and months has been presumed. LDL apheresis (LDL-A) is capable of achieving a high-degree LDL cholesterol reduction within hours. With positron emission tomography (PET), carried out immediately before and after LDL-A, changes in coronary reserve due to this abrupt LDL cholesterol reduction could be measured both quantitatively and non-invasively. In nine patients (six women, three men) with documented coronary artery disease and hypercholesterolemia, PET was carried out immediately before and 18-20 h after LDL-A. A reduction in LDL cholesterol (from 194 +/- 38 to 81 +/- 20 mg/dl), facilitated significant improvement in myocardial blood flow (MBF) (173 +/- 63 versus 226 +/- 79 ml/min per 100 g) after pharmacologic recruitment of coronary flow capacity (dipyridamole stress), coronary flow reserve (CFR) (1.91 +/- 0.68 versus 2.48 +/- 0.68) and minimum coronary resistance (MCR) (0.61 +/- 0.18 versus 0.43 +/- 0.16 mmHg/100 g per min per ml) within 24 h. Plasma viscosity was reduced slightly, by 6.6%. Probably for the first time, a 30% improvement in coronary vasodilatation capacity could be demonstrated quantitatively and non-invasively by PET after a single LDL-A within 24 h.

Results of Heart Transplantation in Patients with Preexisting Malignancies

Twenty patients with end-stage heart failure and preexisting malignancies underwent heart transplantation at a single center, with a neoplasm-free interval before the procedure of 0 to 240 months. Twelve patients were long-term survivors (2 to 72 months); there were 2 early and 6 late deaths, thus justifying heart transplantation in patients with preexisting malignancies in individual cases.

Verbesserung der koronaren Vasodilatationskapazität durch medikamentöse Lipidsenkung bei Patienten im Frühstadium der koronaren Atherosklerose mit eingeschränkter Koronarreserve und mäßiggradiger LDL-Hypercholesterinämie

Das Frühstadium der koronaren Atherosklerose ist durch eine überwiegend funktionelle Einschränkung der integrativen koronaren Vasodilatationskapazität unter dem Einfluß von Risikofaktoren gekennzeichnet. Zur Überprüfung der potentiellen Reversibilität einer LDL-Cholesterin-assoziierten Reduktion der Koronarreserve wurden 18 konsekutive Patienten mit im Mittel nur mäßiggradiger LDL-Erhöhung (168±33 mg/dl), Angina pectoris sowie eingeschränkter Koronarflußreserve (2,2±0,6) und erhöhtem minimalen Koronarwiderstand (0,49±0,09 mmHg×min×100 g/ml) vor und nach 6-monatiger Lipidsenkung (Simvastatin) erstmals mit dynamischer, quantitativer Positronenemissionstomographie (PET) nichtinvasiv untersucht. Die Ausgangsbefundkonstellation wurde unter Einbeziehung der Koronarangiographie (insgesamt unauffällig bei 9, geringfügig verändert mit Wandunregelmäßigkeiten und/oder Gefäßkaliberreduktionen ≤30% bei 9 Patienten) als ein Frühstadium koronarer Atherosklerose gewertet. Die regionale und gemittelte globale Myokardperfusion wurde mit N-13 Ammoniak vor und nach pharmakologischer Vasodilatation mit Dipyridamol (D) in der Standarddosierung von 0,56 mg/kg unter Einsatz eines 3-Kompartment-Modells gemessen. Folgende Parameter der koronaren Vasodilatationskapazität wurden bestimmt: 1. Minimaler Koronarwiderstand (arterieller Mitteldruck/Dipyridamolfluß). 2. Dipyridamol-induzierbare Koronardurchblutung (MBFD). 3. Instantane Koronarflußrelation (KFR=Dipyridamolfluß/Basalfluß). Patientenkollektiv: 13 Männer, 5 Frauen; mittleres Alter: 56±8 Jahre. Mittlerer Basalfluß vor Lipidsenkung: 90±22 ml/min×100 g; nach Therapie, 93±18 ml/min×100 g (n.s.). Nach 6 Monaten fiel der minimale Koronarwiderstand signifikant auf 0,38±0,08 Einheiten (p<0,01). Die Myokarddurchblutung unter Dipyridamol stieg von 186±37 auf 232±43 ml/min×100 g (p<0,01) und die instantane KFR stieg auf 2,6±0,7 (p=0,06). Das LDL-Cholesterin sank im Mittel auf 97±26 mg/dl (p<0,001). 60% der Patienten waren nach 6-monatiger Lipidsenkung kardial asymptomatisch und insgesamt über 75% klinisch gebessert. Schlußfolgerung: Eine effiziente medikamentöse Lipidsenkung dürfte einen kausaltherapeutisch ausgerichteten Ansatz zur Gefäßprotektion bereits in sehr frühen Stadien koronarer Atherosklerose mit additiver antiischämischer und antianginöser Wirkung darstellen. Background: An abnormal coronary flow reserve represents an early marker of impaired blood flow regulation in the natural history of coronary atherosclerosis under the impact of risk factors such as hypercholesterolemia. Our clinical investigation was aimed at assessing noninvasively the integrative coronary flow response to dipyridamole stress in 18 consecutive patients with microvascular angina, only moderately elevated LDL-cholesterol levels (168±33 mg/dl), and reduced vasodilator capacity despite normal (n=9) or slightly abnormal (n=9) coronary arteriograms (minimal disease with luminal irregularities and/or diameter reduction ≤30%) before and after 6-month lipid-lowering therapy (simvastatin). Methods: Regional and averaged myocardial blood flow were measured at rest and after dipyridamole induced vasodilation (0.56 mg/kg) using dynamic positron emission tomography (PET) and N-13 ammonia as flow tracer related to a 3-compartment kinetic model. Baseline data (mean±SD): 13 males, 5 females; mean age: 56±8 years; basal coronary flow: 90±22 ml/min×100 g; after lipid intervention: 93±18 ml/min×100 g (n.s.). Total cholesterol decreased to 170±36 mg/dl (p<0.001); mean LDL level: 97±26 mg/dl (p<0.001). Coronary dilator capacity increased, assessed in terms of minimal coronary resistance: 0.38±0.08 vs 0.49±0.09 units at baseline (p<0.01), myocardial blood flow under dipyridamole: 232±43 vs 186±37 ml/min×100 g at baseline (p<0.01), and instantaneous flow ratio: 2.6±0.7 vs 2.2±0.6 (p=0.06). Concomitantly, a considerable regression of angina was noticed in the majority of patients. Conclusions: An improvement of the non-invasively determined integrative dipyridamole induced coronary vasodilator capacity may be achieved after 6 months by intensive lipid lowering at a very early stage of coronary atherosclerosis. Consequently, aggressive cholesterol-lowering therapy represents an antiischemic and antianginal approach suggesting, at least in part, functional reversal and probably prevention of further disease progression.

LEBENSSTILANDERUNG ALS KAUSALER THERAPIEANSATZ DER KORONAREN HERZKRANKHEIT

Allgemeinmaßnahmen wie Gewichtsreduktion und -kontrolle, Reduktion der Gesamtfettaufnahme <30% der Gesamtkalorien, Modifikation der Fette, insbesondere Reduktion der tierischen Fette, evtl. Reduktion der Kochsalzaufnahme, verstärkte Aufnahme ballaststoffreicher Kohlenhydrate, vermehrte körperliche Aktivität in Form der dynamischen Ausdauerbelastung, bewußte Einhaltung von Ruhe- und Entspannungsphasen stellen die Basis der Therapie dar. Für die Umsetzung benötigen jedoch Arzt und Patient Motivation, Information, Geduld und eine klare Zielsetzung. Die 10 Grundregeln ärztlicher Information für die Durchsetzung und Kommentierung präventiver Maßnahmen sind dabei zu berücksichtigen. Dem Patienten muß der “neue Lebensstil” mit seiner Ernährungsumstellung nicht als eine Strafmaßnahme, sondern als ein Gewinn neuer Lebensqualität dargestellt werden. Unter dem Aspekt des weit verbreiteten Hyperinsulinismus infolge Insulinresistenz kommt der Gewichtsreduktion, insbesondere bei der männlichen Adipositas mit vermehrtem Bauchfett, große Bedeutung zu, da der Hyperinsulinismus eine Vielzahl von pathogenen Wirkungen auf die Progression der Atherosklerose ausübt. Der Patient sollte Eigenverantwortung übernehmen und sein Körpergewicht und den Blutdruck selbst messen und hierüber Protokoll führen. Sekundäre Prävention mit sehr konsequenter Optimierung von Risikofaktoren durch Lebensstiländerung ist bei dokumentierter KHK sinnvoll und effektiv, kann jedoch nur selten ohne Medikation erreicht werden. Die Lebensstiländerung ist als unbedingt erforderliche adjuvante Maßnahme zur medikamentösen oder operativen (Bypass-OP, Ballondilatation) Therapie anzusehen, um den langfristigen Erfolg dieser Maßnahmen sicherzustellen und eine schnelle Progression zu verhindern. Die Zielwerte sind dabei relativ niedrig anzusetzen. Der Patient muß zur Eigenverantwortung und Kooperation ermutigt und motiviert werden und es müssen ihm klare Zielvorgaben gemacht werden. Nikotinstop, Lipidsenkung, Hochdrucktherapie und Gabe von Acetylsalicylsäure sind dabei, neben Gewichtsreduktion, die wichtigsten Maßnahmen. Life style measures (weight reduction and control, reduction of total fat calories to <30% of total calories, modification of fat intake to increased monounsaturated vegetable fat, increased intake of dietary fibers, increased physical activity, controlled stress relaxation) are the basis of longterm therapy of coronary heart disease. For transformation to daily life both patient and doctor need motivation, information, patience, and realistic aimes. For realization the 10 rules of medical information should be followed. The patient must be informed that the “new lifestyle” is not punishing but means a new quality of life. With respect to the most important metabolic syndrome with hyperinsulinemia due to insulin resistance, weight reduction is the most important measure for preventing complications of atherosclerosis. The patient should use a diary for weight control and blood pressure selfmeasurement. Secondary prevention of CHD has been shown useful and effective; however, most patients need additionally drug therapy to avoid or retard progression of the coronary heart disease. The targets for cholesterol and blood pressure control are low; the responsibility of the patient remains high. Besides weight reduction, stopping smoking, lowering lipids, controlling hypertension, and aspirin are the most important.

[Myocardial perfusion under H.E.L.P. -apheresis. Objectification by PET].

Due to endothelial dysfunction (ED), coronary vasodilation capacity is reduced in patients with hypercholesterolemia. Cholesterol lowering may largely restore endothelial function. Currently, it is supposed that the onset of this therapeutic effect takes weeks or even months. However, by means of LDL apheresis, a significant LDL reduction may be achieved within hours. Dynamic quantitative positron emission tomography (PET) performed before and after LDL apheresis showed that mean global myocardial perfusion can be measured at rest and after pharmacological vasodilation with dipyridamole using N13 ammonia as tracer. A total of 35 patients (11 women and 24 men) with documented coronary heart disease and hypercholesterolemia underwent PET immediately prior to LDL apheresis and 18–20 hours thereafter. In addition to the decrease in LDL cholesterol (from 175±50 to 77±25 mg/dl) and fibrinogen (from 287±75 to 155±52 mg/dl), a significant improvement of myocardial blood flow under dipyridamole (177±59 vs 217±82 ml/min 100 g, p<0.0001), of coronary flow reserve (2.10±0.82 vs 2.62±1.02, p<0.0001) and of minimal coronary resistance (0.56±0.20 vs 0.44±0.17 mmHg 100 g min/ml, p<0.0001) were achieved. Plasma viscosity decreased only by 7.8%. Within 20 hours after single LDL apheresis a 20% improvement of coronary vasodilation capacity was noninvasively demonstrated and quantified. Die koronare Vasodilatationskapazität ist bei Hypercholesterinämie infolge der Endotheldysfunktion (ED) vermindert. Eine medikamentöse Cholesterinsenkung kann die ED weitgehend normalisieren. Es ist jedoch strittig, wie schnell dieser Effekt eintritt. Bisher wird ein Zeitintervall von Wochen bis Monaten angenommen. Mittels LDL-Apherese ist eine bedeutsame LDL-Senkung innerhalb von Stunden möglich. Die vor und nach LDL-Apherese durchgeführte dynamische quantitative Positronenemissionstomographie ermöglicht die Messung der gemittelten globalen Myokardperfusion in Ruhe und nach pharmakologischer Vasodilatation mittels Dipyridamol unter Verwendung von N-13-Ammoniak als Tracersubstanz. Bei 35 Patienten (11 Frauen und 24 Männer) mit dokumentierter koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie wurde unmittelbar vor der LDL-Apherese und innerhalb von 18–20 h danach eine Positronenemissionstomographie durchgeführt. Parallel zur Senkung des LDL-Cholesterins (von 175±50 auf 77±25 mg/dl) und des Fibrinogens (von 287±75 auf 155±52 mg/dl) konnte eine signifikante Verbesserung des myokardialen Blutflusses unter Dipyridamolstimulation (177±59 vs. 217±82 ml/min 100 g, p<0,0001), der koronaren Flussreserve (2,10±0,82 vs. 2,62±1,02, p<0,0001) und des minimalen koronaren Widerstands (0,56±0,20 vs. 0,44±0,17 mmHg 100g min/ml, p<0,0001) erreicht werden. Die Plasmaviskosität zeigte eine nur geringfügige Abnahme um 7,8%. Innerhalb von 20 Stunden konnte nach einmaliger LDL-Apherese an einem größeren Patientenkollektiv nichtinvasiv und quantitativ eine ca. 20%ige Verbesserung der koronaren Vasodilatationkapazität nachgewiesen werden.

Myokardiale Perfusion unter H.E.L.P.-Apherese

Due to endothelial dysfunction (ED), coronary vasodilation capacity is reduced in patients with hypercholesterolemia. Cholesterol lowering may largely restore endothelial function. Currently, it is supposed that the onset of this therapeutic effect takes weeks or even months. However, by means of LDL apheresis, a significant LDL reduction may be achieved within hours. Dynamic quantitative positron emission tomography (PET) performed before and after LDL apheresis showed that mean global myocardial perfusion can be measured at rest and after pharmacological vasodilation with dipyridamole using N13 ammonia as tracer. A total of 35 patients (11 women and 24 men) with documented coronary heart disease and hypercholesterolemia underwent PET immediately prior to LDL apheresis and 18–20 hours thereafter. In addition to the decrease in LDL cholesterol (from 175±50 to 77±25 mg/dl) and fibrinogen (from 287±75 to 155±52 mg/dl), a significant improvement of myocardial blood flow under dipyridamole (177±59 vs 217±82 ml/min 100 g, p<0.0001), of coronary flow reserve (2.10±0.82 vs 2.62±1.02, p<0.0001) and of minimal coronary resistance (0.56±0.20 vs 0.44±0.17 mmHg 100 g min/ml, p<0.0001) were achieved. Plasma viscosity decreased only by 7.8%. Within 20 hours after single LDL apheresis a 20% improvement of coronary vasodilation capacity was noninvasively demonstrated and quantified. Die koronare Vasodilatationskapazität ist bei Hypercholesterinämie infolge der Endotheldysfunktion (ED) vermindert. Eine medikamentöse Cholesterinsenkung kann die ED weitgehend normalisieren. Es ist jedoch strittig, wie schnell dieser Effekt eintritt. Bisher wird ein Zeitintervall von Wochen bis Monaten angenommen. Mittels LDL-Apherese ist eine bedeutsame LDL-Senkung innerhalb von Stunden möglich. Die vor und nach LDL-Apherese durchgeführte dynamische quantitative Positronenemissionstomographie ermöglicht die Messung der gemittelten globalen Myokardperfusion in Ruhe und nach pharmakologischer Vasodilatation mittels Dipyridamol unter Verwendung von N-13-Ammoniak als Tracersubstanz. Bei 35 Patienten (11 Frauen und 24 Männer) mit dokumentierter koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie wurde unmittelbar vor der LDL-Apherese und innerhalb von 18–20 h danach eine Positronenemissionstomographie durchgeführt. Parallel zur Senkung des LDL-Cholesterins (von 175±50 auf 77±25 mg/dl) und des Fibrinogens (von 287±75 auf 155±52 mg/dl) konnte eine signifikante Verbesserung des myokardialen Blutflusses unter Dipyridamolstimulation (177±59 vs. 217±82 ml/min 100 g, p<0,0001), der koronaren Flussreserve (2,10±0,82 vs. 2,62±1,02, p<0,0001) und des minimalen koronaren Widerstands (0,56±0,20 vs. 0,44±0,17 mmHg 100g min/ml, p<0,0001) erreicht werden. Die Plasmaviskosität zeigte eine nur geringfügige Abnahme um 7,8%. Innerhalb von 20 Stunden konnte nach einmaliger LDL-Apherese an einem größeren Patientenkollektiv nichtinvasiv und quantitativ eine ca. 20%ige Verbesserung der koronaren Vasodilatationkapazität nachgewiesen werden.

[123I]-phenylpentadecanoic acid uptake in patients with dilated cardiomyopathy.

The rate constant for global fatty acid influx (k1) was studied in 12 male patients with dilated cardiomyopathy (DCM). Method: 10 normal subjects served as controls. 201‐Thallium (201TI) and [123I]‐phenyl‐pentadecanoic acid (IPPA) were administered during bicycle exercise under fasting conditions.

Myokardiale Perfusion unter H.E.L.P.-Apherese@@@Myocardial perfusion under H.E.L.P. apheresis measured by positron emission tomography: Objektivierung durch PET

Due to endothelial dysfunction (ED), coronary vasodilation capacity is reduced in patients with hypercholesterolemia. Cholesterol lowering may largely restore endothelial function. Currently, it is supposed that the onset of this therapeutic effect takes weeks or even months. However, by means of LDL apheresis, a significant LDL reduction may be achieved within hours. Dynamic quantitative positron emission tomography (PET) performed before and after LDL apheresis showed that mean global myocardial perfusion can be measured at rest and after pharmacological vasodilation with dipyridamole using N13 ammonia as tracer. A total of 35 patients (11 women and 24 men) with documented coronary heart disease and hypercholesterolemia underwent PET immediately prior to LDL apheresis and 18–20 hours thereafter. In addition to the decrease in LDL cholesterol (from 175±50 to 77±25 mg/dl) and fibrinogen (from 287±75 to 155±52 mg/dl), a significant improvement of myocardial blood flow under dipyridamole (177±59 vs 217±82 ml/min 100 g, p<0.0001), of coronary flow reserve (2.10±0.82 vs 2.62±1.02, p<0.0001) and of minimal coronary resistance (0.56±0.20 vs 0.44±0.17 mmHg 100 g min/ml, p<0.0001) were achieved. Plasma viscosity decreased only by 7.8%. Within 20 hours after single LDL apheresis a 20% improvement of coronary vasodilation capacity was noninvasively demonstrated and quantified. Die koronare Vasodilatationskapazität ist bei Hypercholesterinämie infolge der Endotheldysfunktion (ED) vermindert. Eine medikamentöse Cholesterinsenkung kann die ED weitgehend normalisieren. Es ist jedoch strittig, wie schnell dieser Effekt eintritt. Bisher wird ein Zeitintervall von Wochen bis Monaten angenommen. Mittels LDL-Apherese ist eine bedeutsame LDL-Senkung innerhalb von Stunden möglich. Die vor und nach LDL-Apherese durchgeführte dynamische quantitative Positronenemissionstomographie ermöglicht die Messung der gemittelten globalen Myokardperfusion in Ruhe und nach pharmakologischer Vasodilatation mittels Dipyridamol unter Verwendung von N-13-Ammoniak als Tracersubstanz. Bei 35 Patienten (11 Frauen und 24 Männer) mit dokumentierter koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie wurde unmittelbar vor der LDL-Apherese und innerhalb von 18–20 h danach eine Positronenemissionstomographie durchgeführt. Parallel zur Senkung des LDL-Cholesterins (von 175±50 auf 77±25 mg/dl) und des Fibrinogens (von 287±75 auf 155±52 mg/dl) konnte eine signifikante Verbesserung des myokardialen Blutflusses unter Dipyridamolstimulation (177±59 vs. 217±82 ml/min 100 g, p<0,0001), der koronaren Flussreserve (2,10±0,82 vs. 2,62±1,02, p<0,0001) und des minimalen koronaren Widerstands (0,56±0,20 vs. 0,44±0,17 mmHg 100g min/ml, p<0,0001) erreicht werden. Die Plasmaviskosität zeigte eine nur geringfügige Abnahme um 7,8%. Innerhalb von 20 Stunden konnte nach einmaliger LDL-Apherese an einem größeren Patientenkollektiv nichtinvasiv und quantitativ eine ca. 20%ige Verbesserung der koronaren Vasodilatationkapazität nachgewiesen werden.

Alte und Neue Risikofaktoren unter besonderer Berücksichtigung des Fibrinogens

Der Pravention kommt in der Kardiologie ein besonders hoher Stellenwert zu (1). Demzufolge ist zu erwarten, das durch Masnahmen, die den arteriosklerotischen Grundprozes und seine thrombotischen Komplikationen gunstig beeinflussen, die kardiovaskulare Mortalitat und Morbiditat entscheidend reduziert werden. Eine wesentliche Voraussetzung ist allerdings eine effektive Kontrolle samtlicher kardiovaskularer Risikofaktoren (2).