Ellen Wempe

Kinetics and Mechanisms of Action of Trimethoprim and Sulfonamides, Alone or in Combination, upon Escherichia coli (Part 2 of 2)

The steady state growth of E. coli cultures is inhibited by either sulfonamide (SA) or trimethoprim (TMP) with a rate constant, kapp1The new steady state is obtained imme

Kinetics and Mechanisms of Action of ‘Folate Synthesis Inhibitors’, Alone or in Combination, on Escherichia coli

The inhibitory activity of pyrimethamine (PMA) is 1/290 of the activity of trimethoprim (TMP) against E. coli as evaluated from a plot of C.ko/ko-kapp VS. C. Even at high concentrations the effect of PMA in contrast to TMP seems to be cateriostatic. Combinations of TMP and PMA reveal an additive effect. In PMA-treated cultures, the slope of the logarithmic growth curve decreases after an initial inhibited growth, and a second steady state is established. This second steady state has a different reason than the one observed in TMP-treated cultures; whereas the second phase in TMP-inhibited cultures depends on the number of germs, in the case of PMA it depends on the number of generations. Using prewashed cell cultures, it was shown that there is no influence on the two steady states in PMA-inhibited cultures; for TMP, however, it was shown that the presence of the first phase is due to an antagonist excreted into the culture medium. These observations hint at differences in the mode of action of TMP and PMA in addition to differences in the affinity to the target enzyme dihydrofolate reductase. Combination of PMA with sulfamethoxazole (SMZ) at concentrations where both drugs are acting only bacteriostatically leads to effects considerably greater than would be expected from simple additivity. The kill rate observed is the same as observed for TMP/SMZ combinations despite of the considerable lower activity of PMA and SMZ. The results support the assumption that it might be possible to select drug combinations considering the best pharmacokinetical fit and not necessarily the most effective drugs in the series studied.

Struktur und Wirkung bei Carbothionamiden

Unter den vielen Stoffen, die in den letzten 15 Jahren auf eine mogliche antituberkulose Wirkung untersucht wurden, fanden sich Substanzen von klinischer Brauchbarkeit innerhalb von drei Gruppen, denen die Atomgruppierung —CS—NH— gemeinsam ist. Diese drei Gruppen sind die Thiosemicarbazone, die Thiocarbamidderivate (insbesondere die Thiocarbanilide) und die in dieser Veroffentlichung behandelten Carbothionamide, die oft einfach als Thioamide bezeichnet werden.

Physikochemische und chemische Untersuchungen über den antibakteriellen Wirkungsmodus der Sulfanilamide und der 4-Aminosalicylsäure

In den Auserungen verschiedener Autoren (Albert 1960; Ariens u. a. 1954; Bell und Roblin 1942; Ehrlich 1902; Kakimoto u.a. 1958, 1960, 1961; Kimmig 1947; Mietzsch und Behnisch 1955; Northey 1940, 1948; Offe 1956; Perkow 1956 bis 1960; Sexton 1958; Tolstoouhov 1955; Work und Work 1948, und viele andere) zum Problem der Beziehungen der antibakteriellen Wirkung verschiedener Chemotherapeutica (einschlieslich der Antibiotica) zu deren chemischer Struktur findet sich keine Aussage von allgemeiner Gultigkeit. Will man bei der Untersuchung dieser Frage zu konkreten Ergebnissen kommen, so mus man sich jeweils auf eine Gruppe nahe verwandter Chemotherapeutica beschranken. Die Sulfanilamide sind eine vielfach untersuchte Gruppe dieser Art. Wir haben uns zu einer erneuten Untersuchung dieser Gruppe entschlossen, weil in der Literatur keine einheitliche Meinung uber den antibakteriellen Wirkungsmodus und uber das Strukturproblem der antibakteriellen Wirkung der Sulfanilamide besteht, so das es bisher nicht moglich ist, ein Gesamtbild vom Wirkungsmodus dieser Stoffe zu entwerfen. Bei dieser Diskussion kommt man von den Sulfanilamiden zwangslaufig zu den Sulfanilanilinen (den Derivaten des 4,4′-Diamino-diphenylsulfons) und zur 4-Aminosalicylsaure (PAS).