Heinz Kluge

Proton Therapy of Uveal Melanomas in Berlin

Background and Purpose:In June 1998, proton-beam therapy of ocular tumors started at the Hahn-Meitner Institute Berlin, Germany. The purpose of the present study is to evaluate treatment outcome for uveal melanomas.Patients and Methods:245 consecutive patients with primary melanoma of the uvea were treated from June 1998 to April 2003 with a 68-MeV proton beam. In 96.2% of all patients, a uniform fractionation scheme was applied: single dose 15 CGE (cobalt gray equivalent), total dose 60 CGE on 4 consecutive days. Follow-up is available in 229 patients.Results:At the time of median follow-up (18.4 months), local control is 96.4% and 95.5% at 3 years. Eye retention rate is 92.6% at 20 months (median follow-up) and 87.5% at 3 years.Conclusion:Proton-beam irradiation of uveal melanomas at the Hahn-Meitner Institute after the first 5 years of its initiation reveals local tumor control and eye retention rates in the range of other centers with larger experience. Delivering high treatment quality in hadron therapy from the beginning has been achieved.Hintergrund und Ziel:Im Juni 1998 wurde am Hahn-Meitner-Institut in Berlin mit der Protonentherapie von Augentumoren begonnen. In der vorliegenden Arbeit werden die ersten Ergebnisse der Behandlung des primären Aderhautmelanoms vorgestellt.Patienten und Methodik:Zwischen Juni 1998 und April 2003 wurden 245 Patienten mit 68-MeV-Protonen bestrahlt. Bei 96,2% der Behandelten kam ein einheitliches Fraktionierungsschema zur Anwendung: Einzeldosis 15 CGE (Cobalt-Gray-Äquivalent), Gesamtdosis 60 CGE an 4 aufeinander folgenden Tagen. Von 229 Patienten stehen Verlaufsdaten zur Verfügung.Ergebnisse:Die lokale Tumorkontrolle liegt zum Zeitpunkt der medianen Nachbeobachtung (18,4 Monate) bei 96,4% und bei 95,5% nach 3 Jahren. Nach 3 Jahren können 87,5% der Augen erhalten werden, zum Zeitpunkt der medianen Nachbeobachtung für diesen Parameter (20 Monate) sind es 92,6%.Schlussfolgerung:Die Ergebnisse für die lokale Tumorkontrolle und den Augenerhalt sind vergleichbar mit denen anderer Zentren. Damit ist es gelungen, in der Hadronentherapie von Beginn an eine Behandlung auf hohem qualitativem Niveau zu etablieren.

Proton therapy of uveal melanomas in Berlin. 5 years of experience at the Hahn-Meitner Institute.

Background and Purpose:In June 1998, proton-beam therapy of ocular tumors started at the Hahn-Meitner Institute Berlin, Germany. The purpose of the present study is to evaluate treatment outcome for uveal melanomas.Patients and Methods:245 consecutive patients with primary melanoma of the uvea were treated from June 1998 to April 2003 with a 68-MeV proton beam. In 96.2% of all patients, a uniform fractionation scheme was applied: single dose 15 CGE (cobalt gray equivalent), total dose 60 CGE on 4 consecutive days. Follow-up is available in 229 patients.Results:At the time of median follow-up (18.4 months), local control is 96.4% and 95.5% at 3 years. Eye retention rate is 92.6% at 20 months (median follow-up) and 87.5% at 3 years.Conclusion:Proton-beam irradiation of uveal melanomas at the Hahn-Meitner Institute after the first 5 years of its initiation reveals local tumor control and eye retention rates in the range of other centers with larger experience. Delivering high treatment quality in hadron therapy from the beginning has been achieved.Hintergrund und Ziel:Im Juni 1998 wurde am Hahn-Meitner-Institut in Berlin mit der Protonentherapie von Augentumoren begonnen. In der vorliegenden Arbeit werden die ersten Ergebnisse der Behandlung des primären Aderhautmelanoms vorgestellt.Patienten und Methodik:Zwischen Juni 1998 und April 2003 wurden 245 Patienten mit 68-MeV-Protonen bestrahlt. Bei 96,2% der Behandelten kam ein einheitliches Fraktionierungsschema zur Anwendung: Einzeldosis 15 CGE (Cobalt-Gray-Äquivalent), Gesamtdosis 60 CGE an 4 aufeinander folgenden Tagen. Von 229 Patienten stehen Verlaufsdaten zur Verfügung.Ergebnisse:Die lokale Tumorkontrolle liegt zum Zeitpunkt der medianen Nachbeobachtung (18,4 Monate) bei 96,4% und bei 95,5% nach 3 Jahren. Nach 3 Jahren können 87,5% der Augen erhalten werden, zum Zeitpunkt der medianen Nachbeobachtung für diesen Parameter (20 Monate) sind es 92,6%.Schlussfolgerung:Die Ergebnisse für die lokale Tumorkontrolle und den Augenerhalt sind vergleichbar mit denen anderer Zentren. Damit ist es gelungen, in der Hadronentherapie von Beginn an eine Behandlung auf hohem qualitativem Niveau zu etablieren.

Proton or stereotactic photon irradiation for posterior uveal melanoma? : A planning intercomparison

Background and Purpose:Proton and stereotactic radiotherapy with photons (SRT) are both used to treat choroidal melanomas in proximity to optic disk and fovea centralis, a situation where plaque therapy is prone to complications. A comparative treatment– planning study was done to assess the capability of both modalities to preserve vision.Patients and Methods:In ten patients treated with 68–MeV protons, SRT with 6–MV photons was planned. Structures most important for visual acuity (fovea and optic disk, optic nerve) were contoured identically for both therapies. Safety margins of 1.5 mm for proton therapy were reduced to 1.0 mm for SRT.Results:Proton–beam therapy was superior in eight of ten situations, and this result did not differ significantly by changes in the weighting of the different parameters analyzed.Conclusion:When dose deposition to those structures most important for the preservation of vision is taken into account, under the conditions examined proton therapy offers an advantage in the majority of the patients evaluated.Hintergrund und Ziel:Für Aderhautmelanome am hinteren Augenpol, die nicht mit Plaques behandelt werden können, stehen Protonentherapie und stereotaktische Bestrahlung mit Photonen (SRT) zur Verfügung. In einer vergleichenden Therapieplanungsstudie wurden die Aussichten beider Verfahren untersucht, den Visus bestmöglich zu erhalten.Patienten und Methodik:Bei zehn mit 68–MeV–Protonen behandelten Patienten wurde alternativ eine SRT mit 6–MV–Photonen geplant. Die für das Sehvermögen bedeutsamsten Strukturen, Macula, Papille und Sehnerv, wurden identisch konturiert. Der Sicherheitssaum von 1,5 mm bei der Protonentherapie wurde für die SRT auf 1,0 mm reduziert.Ergebnisse:Die Protonentherapie war in acht von zehn Fällen überlegen, und dieses Ergebnis änderte sich auch durch eine unterschiedliche Gewichtung der einzelnen untersuchten Parameter nicht wesentlich.Schlussfolgerung:Wenn die Dosisbelastung der für den Erhalt des Sehvermögens bedeutsamsten Strukturen als entscheidend betrachtet wird, ist die Protonentherapie unter den für die Untersuchung gewählten Bedingungen in der Mehrzahl der Fälle überlegen.

Fünf Jahre Protonentherapie von Augentumoren am Hahn-Meitner-Institut Berlin

Zusammenfassung Seit 1998 werden am Ionenstrahllabor des Hahn-Meitner-Instituts Berlin (Deutschlands erster Einrichtung zur Protonentherapie) im Rahmen eines Kooperationsvertrages mit der Charite Universitatsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Augentumoren (Aderhautmelanome, Irismelanome und Aderhauthamangiome) mit 68-MeV-Protonen bestrahlt. Der mittels einer Kombination aus Van de Graaff-Beschleuniger und Zyklotron erzeugte Protonenstrahl wird passiv fur eine konformale Bestrahlung des Tumors aufbereitet. Eine digitale Rontgenkontrolle der Lagerung des sitzenden Patienten beschrankt die Lagerungsunsicherheit auf maximal 0,3 mm. Fur die Bestrahlungsplanung wird das modellbasierte Planungsprogramm EYEPLAN verwendet. In vorklinischer Erprobung befindet sich das mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg entwickelte CT-basierte Planungsprogramm OCTOPUS. Bisher wurden mehr als 400 Patienten bestrahlt. Erste klinische Ergebnisse entsprechen denen anderer Protonentherapiezentren. Ende 2002 ist das Universitatsklinikum Essen als weiterer Kooperationspartner hinzugekommen.

Proton therapy of uveal melanomas : Intercomparison of MRI-based and conventional treatment planning

Background and Purpose:Proton therapy for uveal melanoma provides high-conformal dose application to the target volume and, thus, an optimal saving of the organs at risk nearby. Treatment planning is done with the model-based treatment-planning system EYEPLAN. Tumor reconstruction is based only on a fundus composite, which often leads to an overestimation of the clinical target volume (CTV). The purpose was to exploit MRI on trial in a proton therapy-planning system by using the novel image-based treatment-planning system OCTOPUS.Patients and Methods:Ten patients with uveal melanomas received both a high-resolution planning CT and MRI of the eye. MR examinations were made with an eye coil. EYEPLAN requires eye geometry data for modeling, and tantalum marker clips for submillimeter positioning and additional information from ultrasound and 3-D imaging. By contrast, OCTOPUS provides the full integration of 3-D imaging (e. g., CT, MRI). CTVs were delineated in each slice. For all patients, CTVs (EYEPLAN vs. OCTOPUS) were compared intraindividually.Results:OCTOPUS planning led to a mean reduction of the target volume by a factor of 1.7 (T1-weighted [T1w]) and 2.2 (T2w) without compromising safety. The corresponding field size could be scaled down on average by a factor of 1.2 (T1w) and 1.4 (T2w), respectively.Conclusion:Compared with the conventional EYEPLAN, MRI-based treatment planning of ocular tumors with OCTOPUS could be a powerful tool for reducing the CTV and, consequently, the treatment volume and the field size. This might be translated into a better patient compliance during treatment and a decreased late toxicity.Hintergrund und Ziel:Mit der Protonentherapie ist man bei Aderhautmelanomen in der Lage, das Zielvolumen mit hohen Dosen zu belegen und benachbarte Risikoorgane zu schonen. Bei Verwendung des modellbasierten EYEPLAN-Systems führt die Rekonstruktion anhand der Fundusdaten in den meisten Fällen zu einer Überschätzung des klinischen Zielvolumens (CTV). Ziel dieser Studie war es, mit Hilfe des neuen Bestrahlungsplanungssystems OCTOPUS Bestrahlungsplanungen MRT-basiert durchzuführen und mit der konventionellen Planung zu vergleichen.Patienten und Methodik:Zehn Patienten mit Aderhautmelanomen erhielten ein hochauflösendes CT sowie T1- (T1w) und T2-gewichtete (T2w) MRT-Untersuchungen des Auges. Für die Bestrahlungsplanung mit EYEPLAN wurden ein Fundusfoto und Tantalplättchen als Landmarken für die genaue Positionierung des Auges benötigt sowie Informationen aus Ultraschallmessungen und den klinischen 3-D-Bilddatensätzen (CT und MRT) hinzugezogen. OCTOPUS bietet die Möglichkeit, 3-D-Datensätze (CT, MRT) in den Planungsprozess zu integrieren. Das CTV wurde für OCTOPUS und EYEPLAN generiert und für beide Verfahren intraindividuell verglichen.Ergebnisse:Mittels OCTOPUS konnte eine mittlere Reduktion des Zielvolumens um den Faktor 1,7 (T1w) und 2,2 (T2w) erreicht werden, ohne die Therapiesicherheit zu beeinträchtigen. Die Feldgröße konnte im Mittel um den Faktor 1,2 (T1w) bzw. 1,4 (T2w) im Vergleich zu den jeweiligen Werten aus EYEPLAN verkleinert werden.Schlussfolgerung:Verglichen mit dem standardmäßig verwendeten EYEPLAN ist die MRT-basierte Bestrahlungsplanung mit OCTOPUS geeignet, reduzierte CTV, folglich auch reduzierte bestrahlte Volumina und besser an den Tumor angepasste Feldgrößen zu erzeugen. Die resultierende reduzierte Spättoxizität an den kritischen Strukturen gilt es nachzuweisen.

Proton Therapy of Uveal Melanomas

Background and Purpose:Proton therapy for uveal melanoma provides high-conformal dose application to the target volume and, thus, an optimal saving of the organs at risk nearby. Treatment planning is done with the model-based treatment-planning system EYEPLAN. Tumor reconstruction is based only on a fundus composite, which often leads to an overestimation of the clinical target volume (CTV). The purpose was to exploit MRI on trial in a proton therapy-planning system by using the novel image-based treatment-planning system OCTOPUS.Patients and Methods:Ten patients with uveal melanomas received both a high-resolution planning CT and MRI of the eye. MR examinations were made with an eye coil. EYEPLAN requires eye geometry data for modeling, and tantalum marker clips for submillimeter positioning and additional information from ultrasound and 3-D imaging. By contrast, OCTOPUS provides the full integration of 3-D imaging (e. g., CT, MRI). CTVs were delineated in each slice. For all patients, CTVs (EYEPLAN vs. OCTOPUS) were compared intraindividually.Results:OCTOPUS planning led to a mean reduction of the target volume by a factor of 1.7 (T1-weighted [T1w]) and 2.2 (T2w) without compromising safety. The corresponding field size could be scaled down on average by a factor of 1.2 (T1w) and 1.4 (T2w), respectively.Conclusion:Compared with the conventional EYEPLAN, MRI-based treatment planning of ocular tumors with OCTOPUS could be a powerful tool for reducing the CTV and, consequently, the treatment volume and the field size. This might be translated into a better patient compliance during treatment and a decreased late toxicity.Hintergrund und Ziel:Mit der Protonentherapie ist man bei Aderhautmelanomen in der Lage, das Zielvolumen mit hohen Dosen zu belegen und benachbarte Risikoorgane zu schonen. Bei Verwendung des modellbasierten EYEPLAN-Systems führt die Rekonstruktion anhand der Fundusdaten in den meisten Fällen zu einer Überschätzung des klinischen Zielvolumens (CTV). Ziel dieser Studie war es, mit Hilfe des neuen Bestrahlungsplanungssystems OCTOPUS Bestrahlungsplanungen MRT-basiert durchzuführen und mit der konventionellen Planung zu vergleichen.Patienten und Methodik:Zehn Patienten mit Aderhautmelanomen erhielten ein hochauflösendes CT sowie T1- (T1w) und T2-gewichtete (T2w) MRT-Untersuchungen des Auges. Für die Bestrahlungsplanung mit EYEPLAN wurden ein Fundusfoto und Tantalplättchen als Landmarken für die genaue Positionierung des Auges benötigt sowie Informationen aus Ultraschallmessungen und den klinischen 3-D-Bilddatensätzen (CT und MRT) hinzugezogen. OCTOPUS bietet die Möglichkeit, 3-D-Datensätze (CT, MRT) in den Planungsprozess zu integrieren. Das CTV wurde für OCTOPUS und EYEPLAN generiert und für beide Verfahren intraindividuell verglichen.Ergebnisse:Mittels OCTOPUS konnte eine mittlere Reduktion des Zielvolumens um den Faktor 1,7 (T1w) und 2,2 (T2w) erreicht werden, ohne die Therapiesicherheit zu beeinträchtigen. Die Feldgröße konnte im Mittel um den Faktor 1,2 (T1w) bzw. 1,4 (T2w) im Vergleich zu den jeweiligen Werten aus EYEPLAN verkleinert werden.Schlussfolgerung:Verglichen mit dem standardmäßig verwendeten EYEPLAN ist die MRT-basierte Bestrahlungsplanung mit OCTOPUS geeignet, reduzierte CTV, folglich auch reduzierte bestrahlte Volumina und besser an den Tumor angepasste Feldgrößen zu erzeugen. Die resultierende reduzierte Spättoxizität an den kritischen Strukturen gilt es nachzuweisen.

Proton or Stereotactic Photon Irradiation for Posterior Uveal Melanoma

Background and Purpose:Proton and stereotactic radiotherapy with photons (SRT) are both used to treat choroidal melanomas in proximity to optic disk and fovea centralis, a situation where plaque therapy is prone to complications. A comparative treatment– planning study was done to assess the capability of both modalities to preserve vision.Patients and Methods:In ten patients treated with 68–MeV protons, SRT with 6–MV photons was planned. Structures most important for visual acuity (fovea and optic disk, optic nerve) were contoured identically for both therapies. Safety margins of 1.5 mm for proton therapy were reduced to 1.0 mm for SRT.Results:Proton–beam therapy was superior in eight of ten situations, and this result did not differ significantly by changes in the weighting of the different parameters analyzed.Conclusion:When dose deposition to those structures most important for the preservation of vision is taken into account, under the conditions examined proton therapy offers an advantage in the majority of the patients evaluated.Hintergrund und Ziel:Für Aderhautmelanome am hinteren Augenpol, die nicht mit Plaques behandelt werden können, stehen Protonentherapie und stereotaktische Bestrahlung mit Photonen (SRT) zur Verfügung. In einer vergleichenden Therapieplanungsstudie wurden die Aussichten beider Verfahren untersucht, den Visus bestmöglich zu erhalten.Patienten und Methodik:Bei zehn mit 68–MeV–Protonen behandelten Patienten wurde alternativ eine SRT mit 6–MV–Photonen geplant. Die für das Sehvermögen bedeutsamsten Strukturen, Macula, Papille und Sehnerv, wurden identisch konturiert. Der Sicherheitssaum von 1,5 mm bei der Protonentherapie wurde für die SRT auf 1,0 mm reduziert.Ergebnisse:Die Protonentherapie war in acht von zehn Fällen überlegen, und dieses Ergebnis änderte sich auch durch eine unterschiedliche Gewichtung der einzelnen untersuchten Parameter nicht wesentlich.Schlussfolgerung:Wenn die Dosisbelastung der für den Erhalt des Sehvermögens bedeutsamsten Strukturen als entscheidend betrachtet wird, ist die Protonentherapie unter den für die Untersuchung gewählten Bedingungen in der Mehrzahl der Fälle überlegen.

Reply by S. Höcht1, W. Hinkelbein1, N.E. Bechrakis2, M. Foerster2, H. Kluge3, J. Heufelder3, D. Cordini3, H. Homeyer3 to the Letter by M. Fitzek

In his letter to the editor, M. Fitzek raises severe doubts on the results reported in our publication on proton therapy of uveal melanomas. We have to assume that the underlying problem is well known by both authors. Both have sufficient experience in the field. The definition of a tumor recurrence after proton therapy is quite complicated due to various regression patterns. Initially, and this is in a way our tribute to the learning curve, but certainly not a matter of inappropriate quality assurance in performing therapy, every patient with a single increase of the documented tumor prominence was counted as recurrence (Negroni, p. 55, lines 19–22 [2]). In the light of today’s knowledge and as already pointed out in the discussion of Negroni’s thesis on pages 55 and 56, this is inadequate because of uncertainties inherent in repeated ultrasound measurements during follow up and due to the secondary phenomenon of radiationinduced tumor edema in the early postirradiation period. In an analysis performed in July 2005, the dataset of 283 patients showed an increase in tumor size in 38.5% of all patients during follow up. Omitting changes of ≤ 1 mm leaves 10% of all patients with an increase in size. Still not all of them should be counted as recurrence, as most of them later on showed a regression. Postirradiation edema is the most probable reason to explain this. The definition of recurrence therefore has to be more stringent: outgrowth of the base of the tumor as documented in fundus photographs and continuous increase in prominence of serial ultrasound measurement being some of the suggested major criteria. Negroni discusses these problems in detail in his thesis and states on page 56 lines 1–3 [2] that when applying an increase of at least 1 mm in tumor prominence, only six patients would be classified as having a recurrent tumor. Thus, the initial overreporting of suspected recurrences and their reduction in numbers in presentations published later is hereby explained sufficiently. The next point to address is our database. It is not the database of the Negroni thesis. As already stated [1], in preparation of the paper, all patient charts were jointly reanalyzed by three of us (N.E.B., D.C., S.H.). Every fundus photograph, ultrasound measurement and other relevant findings were subjected to stringent reassessment. Several years later we cannot rule out the possibility, that some very few patients who were initially judged as recurrent on the basis of initially not evident reversible postherapeutical tumor edema were re-classified, based on our longer experience and in the knowledge of their further outcome. The proton-beam-eye treatment facility in Berlin is open for other partners as well. Not all patients, but the vast majority of about 90%, have been treated by the Charité. The other hospital that treated patients there is the University of Essen Medical School, where N. Bornfeld is the ophthalmologist. Depending on whether these patients are included or not, the number of patients treated and the number of recurrences are different. Our analysis was restricted to those patients whose treatment planning, therapy and surveillance were done in Berlin [1]. M. Fitzek has left Essen and joined the group at Tufts University recently. He formerly was the radiation oncologist of the Essen therapy group who did the proton treatments in Berlin and at that time he was in close contact with most of the authors of the paper. We have to apologize for a mistake that is stated correctly. J. Heese formerly worked at the proton-beam facility of the Hahn-Meitner Institute in Berlin, and contributed to the start-up work, but had left the group when the publication was prepared. On request of his formers colleagues he was added as coauthor but accidentally did not receive the paper prior to publication.

Proton Therapy of Uveal Melanomas in Berlin@@@Bestrahlung von Aderhautmelanomen mit Protonen in Berlin. 5 Jahre Behandlung am Hahn-Meitner-Institut: 5 Years of Experience at the Hahn-Meitner Institute

Background and Purpose:In June 1998, proton-beam therapy of ocular tumors started at the Hahn-Meitner Institute Berlin, Germany. The purpose of the present study is to evaluate treatment outcome for uveal melanomas.Patients and Methods:245 consecutive patients with primary melanoma of the uvea were treated from June 1998 to April 2003 with a 68-MeV proton beam. In 96.2% of all patients, a uniform fractionation scheme was applied: single dose 15 CGE (cobalt gray equivalent), total dose 60 CGE on 4 consecutive days. Follow-up is available in 229 patients.Results:At the time of median follow-up (18.4 months), local control is 96.4% and 95.5% at 3 years. Eye retention rate is 92.6% at 20 months (median follow-up) and 87.5% at 3 years.Conclusion:Proton-beam irradiation of uveal melanomas at the Hahn-Meitner Institute after the first 5 years of its initiation reveals local tumor control and eye retention rates in the range of other centers with larger experience. Delivering high treatment quality in hadron therapy from the beginning has been achieved.Hintergrund und Ziel:Im Juni 1998 wurde am Hahn-Meitner-Institut in Berlin mit der Protonentherapie von Augentumoren begonnen. In der vorliegenden Arbeit werden die ersten Ergebnisse der Behandlung des primären Aderhautmelanoms vorgestellt.Patienten und Methodik:Zwischen Juni 1998 und April 2003 wurden 245 Patienten mit 68-MeV-Protonen bestrahlt. Bei 96,2% der Behandelten kam ein einheitliches Fraktionierungsschema zur Anwendung: Einzeldosis 15 CGE (Cobalt-Gray-Äquivalent), Gesamtdosis 60 CGE an 4 aufeinander folgenden Tagen. Von 229 Patienten stehen Verlaufsdaten zur Verfügung.Ergebnisse:Die lokale Tumorkontrolle liegt zum Zeitpunkt der medianen Nachbeobachtung (18,4 Monate) bei 96,4% und bei 95,5% nach 3 Jahren. Nach 3 Jahren können 87,5% der Augen erhalten werden, zum Zeitpunkt der medianen Nachbeobachtung für diesen Parameter (20 Monate) sind es 92,6%.Schlussfolgerung:Die Ergebnisse für die lokale Tumorkontrolle und den Augenerhalt sind vergleichbar mit denen anderer Zentren. Damit ist es gelungen, in der Hadronentherapie von Beginn an eine Behandlung auf hohem qualitativem Niveau zu etablieren.