Jürgen Scherer

HERV-K : The biologically most active human endogenous retrovirus family

The human genome contains a wide variety of endogenous retrovirus-like sequences. The human endogenous retrovirus type K (HERV-K) family comprises 30-50 members per haploid genome in humans and is highly conserved in Old World monkeys and apes. Some proviruses are displaying open reading frames (ORF) with coding capacity for viral particles. HERV-K sequences most likely code for the previously described human teratocarcinoma-derived virus (HTDV) and correlated expression of HERV-K Gag has been demonstrated by immunoelectron microscopy studies. Protease, but not yet reverse transcriptase (RT), enzymatic activity was demonstrated for recombinant HERV-K proteins. However, an ultrasensitive RT assay revealed specific polymerase activity associated with the HTDV particles. HERV-K transcription is specifically regulated by viral long terminal repeats and RNA is expressed at low steady-state levels in a variety of human tissues and tumours. In teratocarcinoma cell lines, HERV-K is highly expressed in a complex pattern showing full-length as well as subgenomic envelope (env) and two alternatively spliced small transcripts. The doubly spliced 1.8-kb mRNA codes for cORF protein which resembles Rev of HIV-1 and is located in the nucleolus. In addition, the cORF sequence acts as a leader and is essential for effective expression of glycosylated HERV-K Env protein. Although HERV-K sequences code for all necessary retroviral proteins, infectious particles could not yet be demonstrated. The putative implication of HERV sequences in pathophysiological processes, for example, testicular malignancies, remains to be elucidated.

Safety assessment of biolistic DNA vaccination.

DNA-based vector systems have been widely studied as new modalities for the prevention and treatment of human diseases. As for all other medicinal products, safety is an important aspect in the evaluation of such products. In this chapter we reflect on the basic safety issues which have been raised with respect to preventive and therapeutic DNA vaccines, including insertional mutagenesis in case of chromosomal integration, possible formation of anti-DNA antibodies, induction of autoimmune responses and/or immunological tolerance. In addition, local reactions at the site of administration and adverse effects resulting from plasmid DNA spread to nontarget tissues are discussed. Most importantly, however, the benefit-risk profile of a medicinal product is crucial for a decision on providing marketing authorization or not. A product has an acceptable benefit-risk profile if the benefits of the product outweigh its risks for the treated patient.

Genehmigungsverfahren für klassische Gewebezubereitungen gemäß § 21a Arzneimittelgesetz (AMG)

Am 1. August 2007 trat in Deutschland das Gewebegesetz in Kraft, welches unter anderem Regelungen hinsichtlich der Qualität und Sicherheit von Gewebezubereitungen (GWZ) trifft. Klassische GWZ sind Arzneimittel für die Anwendung am Menschen, a) die menschliche Gewebe und Zellen enthalten oder ausgehend von diesen hergestellt werden, b) deren wesentliche Be- oder Verarbeitungsverfahren in der EU hinreichend bekannt bzw. neu, aber mit bekannten Verfahren vergleichbar sind, und c) deren Wirkungen und Nebenwirkungen aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Dazu gehören z.B. Herzklappen, Corneae, muskuloskelettale GWZ, Gefäße oder Stammzellen aus Knochenmark. Wenn bei einer GWZ die oben genannten Voraussetzungen erfüllt sind und diese nicht mit ionisierenden Strahlen behandelt wird, ist für das Inverkehrbringen eine Genehmigung gemäß § 21a Abs. 1 Arzneimittelgesetz (AMG) durch das Paul-Ehrlich-Institut erforderlich. Zur Erleichterung der Antragstellung für die Genehmigung stehen Formulare auf der Internetseite des Paul-Ehrlich-Instituts zur Verfügung. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen und schwerwiegende Zwischenfälle gemäß § 63c AMG müssen von Gewebeeinrichtungen unverzüglich an die zuständige Bundesbehörde gemeldet werden. Des Weiteren besteht für Gewebeeinrichtungen eine Meldepflicht gemäß § 8d Abs. 3 Transplantationsgesetz (TPG) zur Erfassung der verarbeiteten Gewebe, die in Form eines jährlichen Berichts bis zum 1. März des folgenden Jahres an das Paul-Ehrlich-Institut erfolgt.

Regulation for Gene and Cell Therapy Medicinal Products in Europe

An important step in the regulation of cell and gene therapy medicinal products, which are classified as advanced therapy medicinal products (ATMPs) in the European Union, has been made with Regulation 1394/2007/EC. By this regulation a new committee, the Committee for Advanced Therapies, has been established to ensure appropriate coverage of scientific and regulatory aspects of ATMPs. In addition, novel regulatory tools specific for ATMPs such as the classification, certification, and hospital exemption were introduced to support the development of this product class. By nature, ATMPs are a special class of medicinal products with characteristics different to conventional drugs and even other biologicals. Hence, regulatory requirements for manufacturing and clinical evaluation need to be tailored to the type and design of the ATMP, as well as to its manufacturing process and clinical indication. This chapter summarizes the general regulatory pathway for ATMPs as well as the currently applicable ATMP-specific procedures. In addition, the regulatory requirements regarding manufacturing, quality, and nonclinical and clinical testing for cell and gene therapy medicinal products are discussed. Important aspects of the environmental risk assessment, a provision for ATMPs containing genetically modified organisms, are also reviewed.

Trends in der Impfstoffentwicklung. DNA- und zellbasierte Impfstoffe

Fur eine Reihe von Infektionskrankheiten sowohl bakterieller, parasitarer als auch viraler Genese wurde vor allem im 20. Jahrhundert eine Vielzahl von Impfstoffen entwickelt, die Impflinge erfolgreich schutzen konnten. Dies fuhrte zu einer drastisch verminderten Krankheitslast in der Bevolkerung, zu einer deutlich verringerten Sauglingssterblichkeit und zu einer Erhohung der Lebenserwartung. Aktuell werden die globalen Bemuhungen intensiviert, das Poliomyelitis- und das Masern-Virus auszurotten.

Klassifizierung von zellbasierten Arzneimitteln und rechtliche Implikationen@@@Classification of cell-based medicinal products and legal implications: Eine Übersicht und ein Update@@@An overview and an update

ZusammenfassungZellbasierte Arzneimittel im weiteren Sinne stellen keine einheitliche Arzneimittelgruppe dar, sondern umfassen Arzneimittel mit unterschiedlicher regulatorischer Einordnung als Arzneimittel für neuartige Therapien, Arzneimittel, Gewebe- oder Blutzubereitungen. Da die arzneimittelrechtliche Einordnung rechtliche und auch inhaltliche Implikationen für die Arzneimittelentwicklung und Zulassung hat, sollte man sich frühzeitig über die regulatorische Einordnung im Klaren sein. Der vorliegende Beitrag stellt die Rechtslage in Deutschland dar und erläutert die Kriterien und Hintergründe für die Einordnung. Dabei steht die Klassifizierung als Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) und Nicht-ATMP im Vordergrund, die Ausführungen sind aber nicht auf diese Thematik beschränkt. Die rechtsverbindliche Klassifizierung erfolgt je nach Entwicklungsstand bzw. eingereichtem Verfahrensantrag durch die Landesbehörden, das Paul-Ehrlich-Institut oder die Europäische Arzneimittelagentur. Auf Antrag von Entwicklern erstellt der Ausschuss für neuartige Therapien wissenschaftliche Empfehlungen zur Klassifizierung von ATMP.AbstractIn general, cell-based medicinal products do not represent a uniform class of medicinal products, but instead comprise medicinal products with diverse regulatory classification as advanced-therapy medicinal products (ATMP), medicinal products (MP), tissue preparations, or blood products. Due to the legal and scientific consequences of the development and approval of MPs, classification should be clarified as early as possible. This paper describes the legal situation in Germany and highlights specific criteria and concepts for classification, with a focus on, but not limited to, ATMPs and non-ATMPs. Depending on the stage of product development and the specific application submitted to a competent authority, legally binding classification is done by the German Länder Authorities, Paul-Ehrlich-Institut, or European Medicines Agency. On request by the applicants, the Committee for Advanced Therapies may issue scientific recommendations for classification.In general, cell-based medicinal products do not represent a uniform class of medicinal products, but instead comprise medicinal products with diverse regulatory classification as advanced-therapy medicinal products (ATMP), medicinal products (MP), tissue preparations, or blood products. Due to the legal and scientific consequences of the development and approval of MPs, classification should be clarified as early as possible. This paper describes the legal situation in Germany and highlights specific criteria and concepts for classification, with a focus on, but not limited to, ATMPs and non-ATMPs. Depending on the stage of product development and the specific application submitted to a competent authority, legally binding classification is done by the German Länder Authorities, Paul-Ehrlich-Institut, or European Medicines Agency. On request by the applicants, the Committee for Advanced Therapies may issue scientific recommendations for classification.

Klassifizierung von zellbasierten Arzneimitteln und rechtliche Implikationen

ZusammenfassungZellbasierte Arzneimittel im weiteren Sinne stellen keine einheitliche Arzneimittelgruppe dar, sondern umfassen Arzneimittel mit unterschiedlicher regulatorischer Einordnung als Arzneimittel für neuartige Therapien, Arzneimittel, Gewebe- oder Blutzubereitungen. Da die arzneimittelrechtliche Einordnung rechtliche und auch inhaltliche Implikationen für die Arzneimittelentwicklung und Zulassung hat, sollte man sich frühzeitig über die regulatorische Einordnung im Klaren sein. Der vorliegende Beitrag stellt die Rechtslage in Deutschland dar und erläutert die Kriterien und Hintergründe für die Einordnung. Dabei steht die Klassifizierung als Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) und Nicht-ATMP im Vordergrund, die Ausführungen sind aber nicht auf diese Thematik beschränkt. Die rechtsverbindliche Klassifizierung erfolgt je nach Entwicklungsstand bzw. eingereichtem Verfahrensantrag durch die Landesbehörden, das Paul-Ehrlich-Institut oder die Europäische Arzneimittelagentur. Auf Antrag von Entwicklern erstellt der Ausschuss für neuartige Therapien wissenschaftliche Empfehlungen zur Klassifizierung von ATMP.AbstractIn general, cell-based medicinal products do not represent a uniform class of medicinal products, but instead comprise medicinal products with diverse regulatory classification as advanced-therapy medicinal products (ATMP), medicinal products (MP), tissue preparations, or blood products. Due to the legal and scientific consequences of the development and approval of MPs, classification should be clarified as early as possible. This paper describes the legal situation in Germany and highlights specific criteria and concepts for classification, with a focus on, but not limited to, ATMPs and non-ATMPs. Depending on the stage of product development and the specific application submitted to a competent authority, legally binding classification is done by the German Länder Authorities, Paul-Ehrlich-Institut, or European Medicines Agency. On request by the applicants, the Committee for Advanced Therapies may issue scientific recommendations for classification.In general, cell-based medicinal products do not represent a uniform class of medicinal products, but instead comprise medicinal products with diverse regulatory classification as advanced-therapy medicinal products (ATMP), medicinal products (MP), tissue preparations, or blood products. Due to the legal and scientific consequences of the development and approval of MPs, classification should be clarified as early as possible. This paper describes the legal situation in Germany and highlights specific criteria and concepts for classification, with a focus on, but not limited to, ATMPs and non-ATMPs. Depending on the stage of product development and the specific application submitted to a competent authority, legally binding classification is done by the German Länder Authorities, Paul-Ehrlich-Institut, or European Medicines Agency. On request by the applicants, the Committee for Advanced Therapies may issue scientific recommendations for classification.