Miriam Cellini

Systematic Appraisal of Lactose Intolerance as Cause of Increased Need for Oral Thyroxine

CONTEXT An increased need for T4 has been described in patients with different gastrointestinal disorders. However, there is a lack of systematic studies assessing the need for T4 in hypothyroid patients with lactose intolerance, a widespread and often occult disorder. OBJECTIVE The objective of the study was to assess the replacement T4 dose required in hypothyroid patients with lactose intolerance. DESIGN This was a cohort study. SETTING The study was conducted at an outpatient endocrinology unit in a University Hospital. PATIENTS The replacement T4 dose has been analyzed, from 2009 to 2012, in 34 hypothyroid patients due to Hashimotos thyroiditis and lactose intolerance and being noncompliant with a lactose-free diet. MAIN OUTCOME MEASURE An individually tailored T4 dose was measured. RESULTS In all patients with isolated Hashimotos thyroiditis, target TSH (median TSH 1.02 mU/L) was obtained at a median T4 dose of 1.31 μg/kg/d. In patients with lactose intolerance, only five of 34 patients reached the desired TSH (median TSH 0.83 mU/L) with a similar T4 dose (1.29 μg/kg/d). In the remaining 29 patients, the T4 dose was progressively increased and the target TSH (median TSH 1.21 mU/L) was attained at a median T4 dose of 1.81 μg/kg/d (+38%, P < .0001). In six of these patients, other gastrointestinal disorders were diagnosed, and their median T4 requirement was higher (2.04 μg/kg/d; +55%; P = .0032). In the remaining 23 patients with isolated lactose intolerance, a median T4 dose of 1.72 μg/kg/d (+31% P < .0001) has been required to attain pharmacological thyroid homeostasis. CONCLUSIONS These findings show that lactose intolerance significantly increased the need for oral T4 in hypothyroid patients.

Hashimoto’s Thyroiditis and Autoimmune Gastritis

The term “thyrogastric syndrome” defines the association between autoimmune thyroid disease and chronic autoimmune gastritis (CAG), and it was first described in the early 1960s. More recently, this association has been included in polyglandular autoimmune syndrome type IIIb, in which autoimmune thyroiditis represents the pivotal disorder. Hashimoto’s thyroiditis (HT) is the most frequent autoimmune disease, and it has been reported to be associated with gastric disorders in 10–40% of patients while about 40% of patients with autoimmune gastritis also present HT. Some intriguing similarities have been described about the pathogenic mechanism of these two disorders, involving a complex interaction among genetic, embryological, immunologic, and environmental factors. CAG is characterized by a partial or total disappearance of parietal cells implying the impairment of both hydrochloric acid and intrinsic factor production. The clinical outcome of this gastric damage is the occurrence of a hypochlorhydric-dependent iron-deficient anemia, followed by pernicious anemia concomitant with the progression to a severe gastric atrophy. Malabsorption of levothyroxine may occur as well. We have briefly summarized in this minireview the most recent achievements on this peculiar association of diseases that, in the last years, have been increasingly diagnosed.

Early detection of biochemically occult autonomous thyroid nodules

OBJECTIVE Autonomously functioning thyroid areas may be associated with subclinical or overt hyperthyroidism, but may exist even in the presence of normal TSH. This study was aimed at comparing the rate of autonomously functioning areas and their cardiac sequelae in patients with nodular goitre studied with the usual and a novel approach. DESIGN AND METHODS In total 490 adult outpatients with thyroid nodular goitre, living in a mild iodine-deficient area, were selected in our referral centre for thyroid diseases from 2009 to 2014 on the basis of a suspicion of thyroid functional autonomy. They were divided in three groups according to a non-conventional approach (excessive response to thyroxine treatment: group 1) or conventional approach (low/normal TSH with clinical suspicion or low TSH: groups 2 and 3). All patients of the study with the suspicion of thyroid functional autonomy underwent thyroid scan with radioactive iodine (I131) uptake (RAIU). RESULTS The percentage of confirmed thyroid functional autonomy was 319/490, being significantly higher in group 3 than in groups 1 and 2 (81.5 vs 64.7 vs 52.6%; chi-square P < 0.0001). However, the diagnosis with non-conventional approach was made at a significant earlier age (P < 0.0001). Cardiac arrhythmias as well as atrial fibrillation were similarly detected by conventional and non-conventional approaches (chi-square test: P = 0.2537; P = 0.8425). CONCLUSIONS The hyper-responsiveness to thyroxine treatment should induce the suspicion of thyroid functional autonomy at an early stage, allowing to detect autonomous functioning areas in apparently euthyroid patients.

Infundibuloneurohypophysitis associated with autoimmune thrombocytopenia and chiasmal syndrome: a case report

Lymphocytic hypophysitis is an uncommon autoimmune disease. It may involve the adenohypophysis, neurohypophysis and pituitary stalk. It is most often encountered in pregnant women. Its diagnosis and management pose a significant challenge, as its clinical manifestation and appearance in imaging studies are difficult to distinguish from more common lesion of the sellar region (e.g., pituitary adenomas). We present the case of a 42-year-old man who presented with a chiasmatic syndrome, diabetes insipidus and hypopituitarism. Brain MRI documented a sellar lesion with suprasellar extension and optic chiasm dislocation. He underwent an endoscopic endonasal transsphenoidal resection of the mass. Histopathological examination revealed a lymphocytic hypophysitis. Visual symptoms improved dramatically postoperatively with permanent diabetes insipidus and panhypopituitarism. We discuss the indication for surgical resection in patients with inflammatory lesions extending to the suprasellar region associated with visual impairment.

Toll-Like Receptor 5 nell’obesità: il ruolo del microbiota intestinale e dell’infiammazione del tessuto adiposo

Nell’apparato digerente e presente una popolazione microbica dinamica, comprendente circa 1000 specie diverse, detta “microbiota gastrointestinale”. Questi batteri degradano i polisaccaridi generando acidi grassi liberi e oligosaccaridi, producono vitamine, idrogeno, metano e partecipano alla regolazione dell’omeostasi della mucosa intestinale. Le disbiosi, ossia le variazioni quantitative e qualitative del microbiota, si ripercuotono sul tessuto adiposo e sulla condizione di insulino-resistenza principalmente attraverso due modalita. In primo luogo, tali alterazioni modificano la permeabilita della barriera epiteliale, favorendo la traslocazione batterica e inducendo l’attivazione di processi infiammatori oltre al rilascio di citochine nel tessuto adiposo. In secondo luogo, la disbiosi provoca l’attivazione dei Toll-Like Receptors (TLR), recettori ubiquitari che riconoscono specifiche strutture batteriche (peptidoglicano, lipopolisaccaride, flagellina, ecc.) e sono implicati nella risposta immunitaria innata. I TLR, attraverso il coinvolgimento di diverse chinasi e di fattori di trascrizione quali NF-kB, sarebbero in grado di inibire la fosforilazione del recettore insulinico. E proprio in questo ambito che si colloca il lavoro di Pekkala et al., nel quale sono state analizzate le interazioni tra

Il deficit di vitamina D può rappresentare un fattore di rischio per la poliabortività attivando i meccanismi dell’immunità cellulare e dell’autoimmunità

L’attività biologica della vitamina D, ormone steroideo implicato nell’omeostasi calcio-fosforica e nel metabolismo osseo, si espleta secondo due modalità: la risposta genomica lenta e la risposta non genomica rapida. È proprio attraverso quest’ultimo meccanismo che la vitamina D modula la risposta immunitaria innata e quella adattativa. Questi effetti immunoregolatori incidono anche sul sistema riproduttivo, soprattutto durante l’impianto della blastocisti. In particolare, nelle fasi iniziali della gravidanza, la vitamina D viene prodotta dalle cellule del trofoblasto, agisce su di esse e condiziona il successo della gravidanza stessa, influenzando una risposta antinfiammatoria placentare e inducendo la decidualizzazione. Il legame tra vitamina D e gravidanza è stato oggetto dello studio di Ota e collaboratori, che ha valutato la relazione tra i livelli sierici della vitamina e il pattern immunologico e citochinico Th1/Th2, nonché la citotossicità mediata dalle cellule NK nel sangue periferico di 133 donne poliabortive (3 o più aborti spontanei consecutivi entro la ventesima settimana di gestazione). Il 47% delle donne poliabortive presentava livelli insufficienti di vitamina D (<30 ng/ml) e la

Efficacia e sicurezza del trattamento con un impianto sottocutaneo di octreotide in pazienti con acromegalia

Lo scopo principale del trattamento nei pazienti acromegalici è quello di riportare i livelli di GH e IGF-1 entro i valori di normalità. Sebbene l’escissione chirurgica dell’adenoma ipofisario GH-secernente rappresenti spesso il primo intervento terapeutico, la terapia medica trova molteplici indicazioni (pazienti in attesa di radioterapia o nei quali la chirurgia è stata inefficace o è controindicata, ecc.). L’octreotide, l’analogo della somatostatina più studiato e maggiormente utilizzato, è disponibile in due formulazioni: l’octreotide acetato e l’octreotide LAR a rilascio prolungato. Tuttavia, il trattamento giornaliero con octreotide acetato o circamensile con octreotide LAR genera fluttuazioni nella concentrazione ematica dell’analogo, non sempre è ben tollerato e/o causa effetti indesiderati quali l’ipertensione arteriosa e le colecistopatie [1]. Lo studio di fase 3 condotto da Chieffo et al. ha valutato l’efficacia e la tollerabilità comparativa di un impianto sottocutaneo di microsfere, rivestite da una capsula di idrogel, contenenti octreotide a lento rilascio. Un totale di 163 pazienti acromegalici già trattati con successo, per almeno tre mesi, con iniezioni mensili di octreotide LAR, è stato suddiviso in maniera randomizzata in due gruppi. I pazienti

Core needle biopsy ecoassistita del nodulo tiroideo: questa procedura è utile nei casi in cui l’agoaspirato tiroideo risulti non conclusivo?

S.Y. Hahn, J.H. Shin, B.-K. Han, E.Y. Ko, E.S. Ko Br J Radiol 2013; 86 (1025): 1-8 L’agoaspirato tiroideo ecoassistito (fine needle aspiration, FNA) rappresenta un cardine nell’iter diagnostico della patologia nodulare tiroidea. L’FNA presenta, tuttavia, delle limitazioni rappresentate da un reperto citologico non conclusivo, che può essere non diagnostico (4-21% dei noduli esaminati) o indeterminato (318% dei noduli esaminati). Il tasso di malignità delle lesioni nodulari non diagnostiche o indeterminate all’esame citologico è pari rispettivamente all’11 e al 20% all’esame istologico definitivo. L’incertezza diagnostica legata a queste categorie citologiche rimane tuttora un problema irrisolto e una percentuale variabile dal 20 al 38% delle lesioni non diagnostiche al primo agoaspirato rimane tale anche nei successivi FNA. Proprio in questo ambito si colloca la core needle biopsy (CNB), una procedura diagnostica che si differenzia dall’FNA per l’utilizzo di un ago tranciante di maggiore diametro e per la dimensione del frustolo di tessuto tiroideo ottenuto, sufficiente per un esame microistologico. In questo lavoro Hahn e coll. hanno valutato il ruolo diagnostico della CNB su 88 noduli tiroidei, precedentemente sottoposti a FNA con risultato citologico non conclusivo (non diagnostico o indeterminato). Per ogni lesione nodulare sono state ottenute almeno 3 biopsie con ago da 18 gauge e il campione, fissato in formalina, è stato successivamente analizzato. Prima di eseguire la CNB, le 88 lesioni nodulari sono state suddivise in 3 sottogruppi sulla base delle caratteristiche ultrasonografiche: gruppo A (53 noduli con sospetto di carcinoma papillifero), gruppo B (25 noduli con sospetto di neoplasia follicolare) e gruppo C (10 noduli con sospetto di linfoma). L’esame microistologico è risultato diagnostico in 76 lesioni pari all’86,4% dei noduli esaminati, mentre in 12 (13,6 %) è risultato nuovamente non conclusivo. Nello specifico, l’esame istologico definitivo ha confermato la presenza di carcinoma tiroideo nel 49,1% (26 su 53) dei noduli del gruppo A, nel 12% (3 su 25) del gruppo B e la presenza di linfoma tiroideo nel 90% (9 su 10) dei pazienti del gruppo C. La persistenza di lesioni non diagnostiche anche dopo CNB è risultata maggiore nel gruppo B (36%) rispetto al gruppo A (3,8%) e al gruppo C (10%). Queste evidenze indicano che l’accuratezza diagnostica della CNB risulta superiore nelle lesioni classificate come non diagnostiche all’agoaspirato e in quelle sospette per carcinoma papillifero e linfoma. Il ruolo della CNB risulta meno dirimente nella diagnosi differenziale tra adenoma e carcinoma follicolare, per l’impossibilità di esaminare l’intera capsula della lesione nodulare, ma resta superiore la sua accuratezza diagnostica rispetto all’FNA, anche ripetuto. I vantaggi di questa tecnica vanno individuati nella maggiore cellularità dei campioni microistologici, nella possibilità di analizzare l’architettura istologica della lesione nodulare e del tessuto tiroideo circostante nonché nella migliore efficacia nell’utilizzo dei marcatori immunofenotipici (citocheratina-19, galectina-3, HBME-1) su campioni istologici. Sebbene non esista una classificazione istologica standardizzata da utilizzare per la CNB e manchino indicazioni precise per la selezione dei pazienti, gli autori di questo studio concludono che questa metodica, sicura e ben tollerata, è in grado di aumentare la percentuale di esami diagnostici rispetto al solo FNA nelle lesioni con citologia non conclusiva.

Gli agonisti del recettore degli ormoni tiroidei riducono i livelli sierici di colesterolo indipendentemente dall’azione sui recettori delle LDL

J.Z. Lin, A.J. Martagón, W.A. Hsueh, J.D. Baxter, J.Å. Gustafsson, P. Webb, K.J. Phillips Endocrinology 2012; 153: 6136-644 L’ipercolesterolemia familiare (FH) è un disordine genetico a carico del recettore delle LDL che può presentarsi in forma omozigote o eterozigote. Nei soggetti eterozigoti è presente un’attività residua dei recettori per le LDL (LDLR), mentre i soggetti omozigoti sono totalmente privi di LDLR e pertanto presentano livelli elevati di colesterolo e rischio di eventi cardiovascolari in giovane età. L’incapacità dei soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare in omozigosi (hFH) di sintetizzare LDLR funzionanti limita l’utilizzo delle statine per la riduzione dei livelli di colesterolo. Infatti, le statine aumentano il catabolismo periferico delle LDL per un’up-regulation compensatoria dei recettori ad alta affinità per le LDL sulla membrana degli epatociti, meccanismo inefficiente nei pazienti con hFH. Tra le alternative terapeutiche per il trattamento della FH ci sono i tireomimetici, analoghi di sintesi degli ormoni tiroidei, che sono in grado di ridurre i livelli di colesterolo evitando, però, gli effetti collaterali delle iodotironine sul sistema cardiovascolare. Non essendo del tutto chiarito il meccanismo d’azione di questi farmaci, Lin e coll. hanno verificato in un modello murino l’indipendenza dell’effetto ipocolesterolemizzante dal LDLR. Lo studio è stato condotto su topi LDLR-/(knockout per il recettore delle LDL), incapaci di sintetizzare i recettori per le LDL. In particolare, i topi sono stati suddivisi in gruppi trattati con tireomimetici (GC-1 e KB2115), utilizzando quelli trattati con T3 e con atorvastatina rispettivamente come controllo positivo e negativo. Successivamente sono stati valutati gli effetti di questi farmaci sul profilo lipidico, confrontandoli con quelli ottenuti nei topi LDLR-/non trattati. Come atteso, la riduzione dei livelli di colesterolo è risultata maggiore nei topi in trattamento con tireomimetici e T3 rispetto a quelli trattati con atorvastatina. Il dato più rilevante ed innovativo è stato ottenuto mediante l’analisi del tessuto epatico murino e la misurazione degli steroli fecali. Da queste analisi è emerso che l’effetto dei tireomimetici è riconducibile principalmente all’aumentata sintesi di Cyp7a1 (enzima epatico coinvolto nella produzione degli acidi biliari a partire dal colesterolo e nella loro successiva escrezione) e non all’incremento dell’espressione dei LDLR. Nei topi trattati con tireomimetico GC-1, la sintesi degli acidi biliari è risultata 7 volte maggiore e la loro escrezione fecale 2,5 volte maggiore rispetto ai topi non trattati. Tale effetto è in relazione con il consensuale incremento (500%) dei livelli di 7α-idrossi-4-colesten-3-one (C4), marker della sintesi biliare e indicatore dell’attività di Cyp7a1. Questa capacità dei tireomimetici di ridurre i livelli di colesterolo indipendentemente dall’azione modulatrice sui LDLR attribuisce a questi farmaci un ruolo potenziale nel trattamento delle gravi alterazioni del metabolismo lipidico come la FH omozigote, patologia nella quale la risposta alle statine si rivela generalmente insoddisfacente per la mancata induzione degli LDLR.

Interferenze farmacologiche sull’omeostasi tiroidea

RiassuntoIvalori circolanti del TSH e degli ormoni tiroidei rappresentano lo strumento interpretativo dell’omeostasi tiroidea, sia in fase diagnostica che in fase terapeutica. La corretta interpretazione di tali valori è perd resa complessa dall’interferenza esercitata da un numero sempre crescente di sostanze e/o preparati farmaceutici. In particolare, è la concentrazione del TSH a essere maggiormente influenzata, oltre che da differenti condizioni fisiologiche, parafisiologiche e patologiche, da trattamenti farmacologici acuti o cronici, alcuni dei quali di uso frequente nella pratica clinica. Una conoscenza sistematica e mirata di questi eventi perturbativi può limitare inutili e costose reiterazioni diagnostiche nonché frequenti aggiustamenti terapeutici, talvolta in grado di minare la compliance medico-paziente. Più che un impossibile elenco esaustivo di sostanze farmacologiche interferenti, è stata tentata una classificazione che correli l’azione perturbativa del farmaco agli effetti che esso esercita lungo il percorso secretivo-metabolico delle iodotironine. La trattazione è stata pertanto incentrata sui farmaci più rappresentativi di ogni categoria, riuniti in base al danno prevalente sull’omeostasi tiroidea.