Nunzia Brusca

Systematic Appraisal of Lactose Intolerance as Cause of Increased Need for Oral Thyroxine

CONTEXT An increased need for T4 has been described in patients with different gastrointestinal disorders. However, there is a lack of systematic studies assessing the need for T4 in hypothyroid patients with lactose intolerance, a widespread and often occult disorder. OBJECTIVE The objective of the study was to assess the replacement T4 dose required in hypothyroid patients with lactose intolerance. DESIGN This was a cohort study. SETTING The study was conducted at an outpatient endocrinology unit in a University Hospital. PATIENTS The replacement T4 dose has been analyzed, from 2009 to 2012, in 34 hypothyroid patients due to Hashimotos thyroiditis and lactose intolerance and being noncompliant with a lactose-free diet. MAIN OUTCOME MEASURE An individually tailored T4 dose was measured. RESULTS In all patients with isolated Hashimotos thyroiditis, target TSH (median TSH 1.02 mU/L) was obtained at a median T4 dose of 1.31 μg/kg/d. In patients with lactose intolerance, only five of 34 patients reached the desired TSH (median TSH 0.83 mU/L) with a similar T4 dose (1.29 μg/kg/d). In the remaining 29 patients, the T4 dose was progressively increased and the target TSH (median TSH 1.21 mU/L) was attained at a median T4 dose of 1.81 μg/kg/d (+38%, P < .0001). In six of these patients, other gastrointestinal disorders were diagnosed, and their median T4 requirement was higher (2.04 μg/kg/d; +55%; P = .0032). In the remaining 23 patients with isolated lactose intolerance, a median T4 dose of 1.72 μg/kg/d (+31% P < .0001) has been required to attain pharmacological thyroid homeostasis. CONCLUSIONS These findings show that lactose intolerance significantly increased the need for oral T4 in hypothyroid patients.

Hashimoto’s Thyroiditis and Autoimmune Gastritis

The term “thyrogastric syndrome” defines the association between autoimmune thyroid disease and chronic autoimmune gastritis (CAG), and it was first described in the early 1960s. More recently, this association has been included in polyglandular autoimmune syndrome type IIIb, in which autoimmune thyroiditis represents the pivotal disorder. Hashimoto’s thyroiditis (HT) is the most frequent autoimmune disease, and it has been reported to be associated with gastric disorders in 10–40% of patients while about 40% of patients with autoimmune gastritis also present HT. Some intriguing similarities have been described about the pathogenic mechanism of these two disorders, involving a complex interaction among genetic, embryological, immunologic, and environmental factors. CAG is characterized by a partial or total disappearance of parietal cells implying the impairment of both hydrochloric acid and intrinsic factor production. The clinical outcome of this gastric damage is the occurrence of a hypochlorhydric-dependent iron-deficient anemia, followed by pernicious anemia concomitant with the progression to a severe gastric atrophy. Malabsorption of levothyroxine may occur as well. We have briefly summarized in this minireview the most recent achievements on this peculiar association of diseases that, in the last years, have been increasingly diagnosed.

A case report of thyroid carcinoma confined to ovary and concurrently occult in the thyroid: is conservative treatment always advised?

Introduction: Struma ovarii is an ovarian teratoma, represented in more than 50% by thyroid tissue. Five percent of struma ovarii cases have been proven to be malignant and, as in the thyroid gland, papillary thyroid carcinoma is the most common histotype arising in struma ovarii. Because of the unusual occurrence of this tumor, its management and follow-up after pelvic surgery is still controversial. Usually, total thyroidectomy followed by radioiodine treatment is the choice treatment in metastatic malignant struma ovarii, while these procedures are still controversial in non-metastatic thyroid cancer arising in struma ovarii. Case Presentation: We report a female with follicular variant of papillary thyroid carcinoma arising in struma ovarii. After pelvic surgery, thyroid morphofunctional examinations were performed and a single nodular lesion in the left lobe was discovered. The patient underwent total thyroidectomy and histological examination showed a papillary carcinoma. Radioiodine-ablation of residual thyroid tissue was performed and levothyroxine mildly-suppressive treatment was started. Conclusions: A more aggressive treatment should not be denied for malignant struma ovarii without any evidence, even when apparently confined into the ovary. However, in selected cases, aggressive treatment may be advisable to decrease the risk of recurrence and to allow an accurate follow-up.

Early detection of biochemically occult autonomous thyroid nodules

OBJECTIVE Autonomously functioning thyroid areas may be associated with subclinical or overt hyperthyroidism, but may exist even in the presence of normal TSH. This study was aimed at comparing the rate of autonomously functioning areas and their cardiac sequelae in patients with nodular goitre studied with the usual and a novel approach. DESIGN AND METHODS In total 490 adult outpatients with thyroid nodular goitre, living in a mild iodine-deficient area, were selected in our referral centre for thyroid diseases from 2009 to 2014 on the basis of a suspicion of thyroid functional autonomy. They were divided in three groups according to a non-conventional approach (excessive response to thyroxine treatment: group 1) or conventional approach (low/normal TSH with clinical suspicion or low TSH: groups 2 and 3). All patients of the study with the suspicion of thyroid functional autonomy underwent thyroid scan with radioactive iodine (I131) uptake (RAIU). RESULTS The percentage of confirmed thyroid functional autonomy was 319/490, being significantly higher in group 3 than in groups 1 and 2 (81.5 vs 64.7 vs 52.6%; chi-square P < 0.0001). However, the diagnosis with non-conventional approach was made at a significant earlier age (P < 0.0001). Cardiac arrhythmias as well as atrial fibrillation were similarly detected by conventional and non-conventional approaches (chi-square test: P = 0.2537; P = 0.8425). CONCLUSIONS The hyper-responsiveness to thyroxine treatment should induce the suspicion of thyroid functional autonomy at an early stage, allowing to detect autonomous functioning areas in apparently euthyroid patients.

Resveratrolo e diabete: dagli studi animali a quelli umani

Il resveratrolo è un polifenolo naturale con proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, cardioe neuroprotettive e antitumorali. Esso è presente in alimenti comuni quali i frutti rossi, le arachidi, l’uva e, conseguentemente, il vino rosso. Il ruolo di questo antiossidante è stato particolarmente studiato nel diabete mellito e nelle relative complicanze metaboliche, in modelli umani e animali. Questa review di Szkudelski focalizza i molteplici aspetti dell’azione del resveratrolo sui meccanismi che controllano l’omeostasi glucidica. Il polifenolo svolge un ruolo protettivo sulle isole pancreatiche aumentando la sintesi di enzimi antiossidanti, quali la superossido-dismutasi, la glutatione perossidasi e la glutatione-s-transferasi, che contrastano l’azione dei radicali liberi. Il potere antiapoptotico nei confronti delle β-cellule è emerso sia nei modelli animali con danno tossico da streptozotocina, sia nell’insulite autoimmune del diabete mellito tipo 1, ove l’azione del resveratrolo si manifesta riducendo l’espressione del recettore della chemochina 6 e inibendo la migrazione delle cellule infiammatorie nel pancreas. Il resveratrolo, inoltre, modula l’omeostasi glicemica a livello epatico, riducendo l’attività degli enzimi della gluconeogenesi e aumentando, al contrario, quella della glicogeno-

Il metabolismo del cortisolo è ridotto nei pazienti critici

Nei pazienti in fase critica, quali quelli in terapia intensiva, si determina un’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e, quindi, un innalzamento del livello di cortisolemia, similmente a quanto avviene in risposta a eventi stressanti. Tuttavia, durante le malattie critiche, mentre i livelli del cortisolo rimangono stabilmente elevati, l’aumento della corticotropina ipofisaria è spesso transitorio. Tale apparente discrepanza suggerisce l’esistenza di meccanismi metabolici a valle dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene [1, 2]. Boonen e colleghi hanno ipotizzato che, nei pazienti in fase critica, l’ipercortisolemia e il conseguente decremento della corticotropina sia riconducibile a una riduzione del metabolismo del cortisolo. Allo scopo di validare tale ipotesi, questi autori hanno condotto uno studio su 158 pazienti, ricoverati in unità di terapia intensiva, la cui attivazione surrenalica è stata confrontata con quella di 64 pazienti di controllo. La valutazione comprendeva: (a) i livelli giornalieri di corticotropina e cortisolo; (b) la produzione, la clearance e il metabolismo del cortisolo plasmatico durante l’infusione di ormoni steroidei marcati; (c) la clearance plasmatica

Miglioramento delprofilo temporale ed effetti dell’esposizione al cortisolo nei pazienti con insufficienza surrenalica: studio randomizzato prospettico della nuova formulazione a doppio rilascio di idrocortisone

G. Johannsson, A.G. Nilsson, R. Bergthorsdottir, P. Burman, P. Dahlqvist, B. Ekman, B.E. Engström, T. Olsson, O. Ragnarsson, M. Ryberg, J. Wahlberg, B.M. Biller, J.P. Monson, P.M. Stewart, H. Lennernäs, S. Skrtic J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 473-481 Il trattamento farmacologico dell’insufficienza surrenalica cronica si basa sulla somministrazione di dosi sostitutive di ormoni corticosteroidei. Ormone indispensabile per la sopravvivenza, il cortisolo deve essere adeguatamente rimpiazzato per tutta la vita nei pazienti con ipocorticosurrenalismo, con l’obiettivo di mimare quanto più possibile il pattern fisiologico di secrezione endogena del glucocorticoide, seguendo un ritmo circadiano che prevede un picco plasmatico la mattina al risveglio e un progressivo declino nel corso della giornata. Le due formulazioni di glucocorticoidi più utilizzate per la terapia sostitutiva sono rappresentate dall’idrocortisone e dal cortisone acetato, che sono somministrati in maniera frazionata nell’arco delle 24 ore. La problematica fondamentale di questo trattamento è rappresentata dalla necessità di valutare l’adeguatezza della terapia sostitutiva in mancanza di un marker biochimico per la valutazione dell’efficacia. Ridurre i segni e i sintomi dell’ipocorticosurrenalismo e prevenire l’insorgenza della pericolosa crisi addisoniana, evitando altresì condizioni di sovradosaggio ormonale, non è sempre agevole. Esiste, inoltre, un equilibrio delicato tra i benefici istantanei e gli effetti avversi a lungo termine della lieve sovraesposizione ai glucocorticoidi. Nello studio prospettico randomizzato condotto da Johannsson e coll. su 64 pazienti affetti da insufficienza surrenalica primaria è stata valutata l’efficacia di una nuova formulazione in capsule di idrocortisone a doppio rilascio, composta da un rivestimento esterno con liberazione immediata dell’ormone e da un core interno a rilascio ritardato. La farmacocinetica e gli effetti metabolici di questa formulazione monodose sono stati confrontati con una triplice somministrazione giornaliera di idrocortisone. Dopo 12 settimane di trattamento con la preparazione monodose è stata evidenziata un’esposizione al cortisolo aumentata al mattino e ridotta nelle ore pomeridiane e serali, con un migliorato profilo circadiano. La singola somministrazione giornaliera, quindi, a parità di dose, previene il picco pomeridiano sovrafisiologico proprio delle somministrazioni multiple e consente di mantenere gli appropriati livelli notturni di cortisolemia. Questo effetto è stato quantificato in una riduzione dell’esposizione ormonale globale di circa il 20%, che è riconducibile alla differente farmacocinetica di questa nuova formulazione. A causa della brevità del trial clinico completo (12 settimane), l’impatto clinico di queste modificazioni biochimiche è stato modesto ma significativo, e si è riverberato su molteplici aspetti. Gli autori hanno infatti riscontrato una riduzione del peso corporeo e della pressione arteriosa, nonché una diminuzione dei livelli di emoglobina glicata. Dal punto di vista soggettivo, i pazienti hanno rilevato un miglioramento della qualità di vita, che si è tradotto nel 92% dei casi in una scelta di prosecuzione della terapia monodose. In una tipologia di paziente nel quale il principale problema risiede nell’adeguatezza quantitativa ma anche temporale della somministrazione ormonale, l’obiettivo di mimare il fisiologico ritmo circadiano della secrezione di cortisolo sembra quindi più vicino con le nuove preparazioni farmaceutiche.

Interferenze farmacologiche sull’omeostasi tiroidea

RiassuntoIvalori circolanti del TSH e degli ormoni tiroidei rappresentano lo strumento interpretativo dell’omeostasi tiroidea, sia in fase diagnostica che in fase terapeutica. La corretta interpretazione di tali valori è perd resa complessa dall’interferenza esercitata da un numero sempre crescente di sostanze e/o preparati farmaceutici. In particolare, è la concentrazione del TSH a essere maggiormente influenzata, oltre che da differenti condizioni fisiologiche, parafisiologiche e patologiche, da trattamenti farmacologici acuti o cronici, alcuni dei quali di uso frequente nella pratica clinica. Una conoscenza sistematica e mirata di questi eventi perturbativi può limitare inutili e costose reiterazioni diagnostiche nonché frequenti aggiustamenti terapeutici, talvolta in grado di minare la compliance medico-paziente. Più che un impossibile elenco esaustivo di sostanze farmacologiche interferenti, è stata tentata una classificazione che correli l’azione perturbativa del farmaco agli effetti che esso esercita lungo il percorso secretivo-metabolico delle iodotironine. La trattazione è stata pertanto incentrata sui farmaci più rappresentativi di ogni categoria, riuniti in base al danno prevalente sull’omeostasi tiroidea.

Bilanciamento tra ovulazione e anovularietà: integrazione dell’asse riproduttivo e del bilancio energetico da parte dei neuropeptidi

J.J. Evans, G.M. Anderson Hum Reprod Update 2012; 18: 313-332 Il rapporto tra l’habitus nutrizionale e l’asse riproduttivo femminile, noto da molti anni, comincia a essere compreso nei suoi dettagli biochimici e ormonali. L’organismo sembra infatti subordinare la fertilità dell’individuo alla disponibilità energetica. L’ipotalamo, sede d’integrazione e coordinazione delle diverse vie neuronali, rappresenta altresì il sito d’interfaccia di numerosi peptidi coinvolti sia nella regolazione dell’asse riproduttivo che nel bilancio energetico. Sono molti, infatti, i peptidi che partecipano a questo network in cui la regolazione della secrezione ipotalamica di GnRH rappresenta il terminale effettore. Tra i peptidi in grado di influenzare sia l’apporto calorico che il ciclo ovarico vanno menzionati: leptina, ghrelina, insulina, galanina, GALP, kisspeptina, αMSH, neuropeptide Y (NPY) e ossitocina. Da questa review emerge il ruolo svolto dalla leptina, ormone prodotto dal tessuto adiposo in relazione alle riserve energetiche. La leptina è in grado di ridurre l’appetito sia grazie all’azione diretta sul centro della sazietà, che indirettamente, inibendo la secrezione di peptidi oressizzanti come la galanina e il NPY. Poiché i neuroni secernenti GnRH non possiedono recettori specifici per gli estrogeni e per la leptina, l’influenza di quest’ultima sulla via riproduttiva è principalmente indiretta, perlopiù mediata dallo stimolo dell’αMSH sulla secrezione di LH. In presenza di un bilancio energetico negativo e di scarsi depositi di tessuto adiposo, al ridursi dei livelli di leptina e insulina aumenta l’espressione di peptidi oressizzanti con conseguente riduzione della secrezione di GnRH. La disarmonica o inefficiente produzione di gonadotropine, e quindi l’alterazione dell’attività ormonale ed enzimatica (aromatasi) nei follicoli ovarici, determina inoltre un decremento dei livelli plasmatici di estradiolo, a sua volta importante per la regolazione degli stessi neuropeptidi a livello centrale. L’assenza dell’ovulazione in queste circostanze deve dunque essere letta come una risposta adattativa dell’organismo alle modificazioni della disponibilità energetica. Recentemente è stato identificato un nuovo peptide che possiede azione stimolante sull’asse riproduttivo: la kisspeptina. I neuroni secernenti kisspeptina possiedono sia i recettori per gli estrogeni che quelli per la leptina e quindi la loro attività risente anche del bilancio energetico. La produzione estrogeno-dipendente della kisspeptina sarebbe dunque il segnale per il rilascio del GnRH e può rappresentare l’anello mancante tra i livelli di leptina e il GnRH. Attraverso queste interazioni si comprende come la disponibilità di adeguate riserve energetiche sia un prerequisito per la comparsa di un normale sviluppo puberale e per il mantenimento della capacità riproduttiva nell’età adulta. L’interesse per questa review nasce dalla necessità di identificare nuovi obiettivi terapeutici per la subfertilità che spesso accompagna i più comuni disordini metabolici.