Oliver J. Ott

5-year results of accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy versus whole-breast irradiation with boost after breast-conserving surgery for low-risk invasive and in-situ carcinoma of the female breast: a randomised, phase 3, non-inferiority trial

BACKGROUND In a phase 3, randomised, non-inferiority trial, accelerated partial breast irradiation (APBI) for patients with stage 0, I, and IIA breast cancer who underwent breast-conserving treatment was compared with whole-breast irradiation. Here, we present 5-year follow-up results. METHODS We did a phase 3, randomised, non-inferiority trial at 16 hospitals and medical centres in seven European countries. 1184 patients with low-risk invasive and ductal carcinoma in situ treated with breast-conserving surgery were centrally randomised to either whole-breast irradiation or APBI using multicatheter brachytherapy. The primary endpoint was local recurrence. Analysis was done according to treatment received. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00402519. FINDINGS Between April 20, 2004, and July 30, 2009, 551 patients had whole-breast irradiation with tumour-bed boost and 633 patients received APBI using interstitial multicatheter brachytherapy. At 5-year follow-up, nine patients treated with APBI and five patients receiving whole-breast irradiation had a local recurrence; the cumulative incidence of local recurrence was 1.44% (95% CI 0.51-2.38) with APBI and 0.92% (0.12-1.73) with whole-breast irradiation (difference 0.52%, 95% CI -0.72 to 1.75; p=0.42). No grade 4 late side-effects were reported. The 5-year risk of grade 2-3 late side-effects to the skin was 3.2% with APBI versus 5.7% with whole-breast irradiation (p=0.08), and 5-year risk of grade 2-3 subcutaneous tissue late side-effects was 7.6% versus 6.3% (p=0.53). The risk of severe (grade 3) fibrosis at 5 years was 0.2% with whole-breast irradiation and 0% with APBI (p=0.46). INTERPRETATION The difference between treatments was below the relevance margin of 3 percentage points. Therefore, adjuvant APBI using multicatheter brachytherapy after breast-conserving surgery in patients with early breast cancer is not inferior to adjuvant whole-breast irradiation with respect to 5-year local control, disease-free survival, and overall survival. FUNDING German Cancer Aid.

Accelerated Partial Breast Irradiation: 5-Year Results of the German-Austrian Multicenter Phase II Trial Using Interstitial Multicatheter Brachytherapy Alone After Breast-Conserving Surgery

PURPOSE To evaluate the impact of accelerated partial breast irradiation on local control, side effects, and cosmesis using multicatheter interstitial brachytherapy as the sole method for the adjuvant local treatment of patients with low-risk breast cancer. METHODS AND MATERIALS 274 patients with low-risk breast cancer were treated on protocol. Patients were eligible for the study if the tumor size was < 3 cm, resection margins were clear by at least 2 mm, no lymph node metastases existed, age was >35 years, hormone receptors were positive, and histologic grades were 1 or 2. Of the 274 patients, 175 (64%) received pulse-dose-rate brachytherapy (D(ref) = 50 Gy). and 99 (36%) received high-dose-rate brachytherapy (D(ref) = 32.0 Gy). RESULTS Median follow-up was 63 months (range, 9-103). Only 8 of 274 (2.9%) patients developed an ipsilateral in-breast tumor recurrence at the time of analysis. The 5-year actuarial local recurrence-free survival probability was 98%. The 5- year overall and disease-free survival probabilities of all patients were 97% and 96%, respectively. Contralateral in-breast malignancies were detected in 2 of 274 (0.7%) patients, and distant metastases occurred in 6 of 274 (2.2%). Late side effects ≥ Grade 3 (i.e., breast tissue fibrosis and telangiectasia) occurred in 1 patient (0.4%, 95%CI:0.0-2.0%) and 6 patients (2.2%, 95%CI:0.8-4.7%), respectively. Cosmetic results were good to excellent in 245 of 274 patients (90%). CONCLUSIONS The long-term results of this prospective Phase II trial confirm that the efficacy of accelerated partial breast irradiation using multicatheter brachytherapy is comparable with that of whole breast irradiation and that late side effects are negligible.

Old and new facts about hyperthermia-induced modulations of the immune system.

Hyperthermia (HT) is a potent sensitiser for radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT) and has been proven to modulate directly or indirectly cells of the innate and adaptive immune system. We will focus in this article on how anti-tumour immunity can be induced by HT. In contrast to some in vitro assays, in vivo examinations showed that natural killer cells and phagocytes like granulocytes are directly activated against the tumour by HT. Since heat also activates dendritic cells (DCs), HT should be combined with further death stimuli (RT, CT or immune therapy) to allocate tumour antigen, derived from, for example, necrotic tumour cells, for uptake by DCs. We will outline that induction of immunogenic tumour cells and direct tumour cell killing by HT in combination with other therapies contributes to immune activation against the tumour. Studies will be presented showing that non-beneficial effects of HT on immune cells are mostly timely restricted. A special focus is set on immune activation mediated by extracellular present heat shock proteins (HSPs) carrying tumour antigens and further danger signals released by dying tumour cells. Local HT treatment in addition to further stress stimuli exerts abscopal effects and might be considered as in situ tumour vaccination. An increased natural killer (NK) cell activity, lymphocyte infiltration and HSP-mediated induction of immunogenic tumour cells have been observed in patients. Treatments with the addition of HT therefore can be considered as a personalised cancer treatment approach by specifically activating the immune system against the individual unique tumour.

Accelerated partial breast irradiation with iridium-192 multicatheter PDR/HDR brachytherapy: Preliminary results of the German-Austrian multicenter trial

Purpose:To evaluate perioperative morbidity, toxicity, and cosmetic outcome in patients treated with interstitial brachytherapy to the tumor bed as the sole irradiation modality after breast-conserving surgery.Patients and Methods:From November 1, 2000 to January 31, 2004, 176 women with early-stage breast cancer became partakers in a protocol of tumor bed irradiation alone using pulsed-dose-rate (PDR) or high-dose-rate (HDR) interstitial multicatheter implants. Patients became eligible, if their tumor was an infiltrating carcinoma ≤ 3 cm in diameter, the surgical margins were clear by at least 2 mm, the axilla was surgically staged node-negative, the tumor was estrogen and/or progesterone receptor-positive, well or moderately differentiated (G1/2), the tumor did not contain an extensive intraductal component (EIC) and the patient’s age was > 35 years. Implants were positioned using a template guide, delivering either 49.8 Gy in 83 consecutive hours (PDR) or 32.0 Gy in two daily fractions over 4 days (HDR). Perioperative morbidity, toxicity, and cosmetic outcome were assessed. Interim findings of the first 69 patients, who were treated in this multicenter trial, after a median follow-up of 24 months (range, 15–39 months) are presented.Results:One of the 69 patients (1.4%) developed a bacterial infection of the implant. No other perioperative complications, for example bleeding or hematoma, were observed. Acute toxicity was low: 2.9% of the patients (2/69) experienced mild radiodermatitis. Late toxicity: hypersensation/mild pain 7.2% (5/69), intermittent but tolerable pain 1.4% (1/69), mild dyspigmentation 10.1% (7/69), mild fibrosis 11.6% (8/69), moderate fibrosis 1.4% (1/69), mild telangiectasia (< 1 cm2) 11.6% (8/69), and moderate teleangiectasia (1–4 cm2) 1.4% (1/69). Good to excellent cosmetic results were observed in 92.4% of the patients evaluated. All patients (n = 176) remained disease-free to the date of evaluation.Conclusion:This analysis indicates that accelerated partial breast irradiation with iridium-192 interstitial multicatheter PDR/HDR implants is feasible with low perioperative morbidity, low acute and mild late toxicity, and does not significantly affect cosmetic results at a median follow-up of 24 months.Ziel:Evaluierung von perioperativer Morbidität, Akut- und Spättoxizität sowie des kosmetischen Ergebnisses nach alleiniger interstitieller Pulsed-Dose-Rate-(PDR-)/High-Dose-Rate-(HDR-)Multikatheter-Brachytherapie des Tumorbetts mit 192-Iridium nach brusterhaltender Operation.Patienten und Methodik:Zwischen 11/2000 und 01/2004 erhielten 176 Frauen nach brusterhaltender Operation eine alleinige PDR-/HDR-Brachytherapie des Tumorbetts. Einschlusskriterien in diesem multizentrischen Protokoll waren u. a. ein maximaler Tumordurchmesser von 3 cm, ein negativer Nodalstatus (pN0), eine R0-Resektion mit mindestens 2 mm Sicherheitssaum, nur gut oder mäßig differenzierte Karzinome (G1/2), östrogen- und/oder progesteronrezeptorpositive Tumoren, kein Nachweis einer EIC („extensive intraductal component“) und ein Patientinnenalter von mindestens 35 Jahren. Die PDR-Brachytherapie wurde mit 49,8 Gy in 83 aufeinander folgenden stündlichen Pulsen, die HDR-Brachytherapie bis 32,0 Gy in zwei täglichen Fraktionen über 4 Tage appliziert. Ergebnisse der ersten 69 Patientinnen bezüglich Morbidität, Toxizität und Kosmetik werden präsentiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug in dieser Analyse 24 Monate (Bereich: 15–39 Monate).Ergebnisse:Eine der evaluierten 69 Patientinnen (1,4%) entwickelte eine bakterielle Infektion des Implantats. Weitere perioperative Komplikationen, z. B. Blutungen oder Hämatome, wurden nicht beobachtet. Die Akuttoxizität war gering: 2,9% der Patientinnen (2/69) zeigten die Symptome einer Grad-1-Radiodermatitis. Spättoxizität: Überempfindlichkeit/gelegentliches Stechen im Narbenareal 7,2% (5/69), intermittierende, aber tolerable Schmerzen 1,4% (1/69), milde Dyspigmentation 10,1% (7/69), milde Fibrosierung 11,6% (8/69), moderate Fibrosierung 1,4% (1/69), milde Teleangiektasiebildung (< 1 cm2) 11,6% (8/69) und moderate Teleangiektasiebildung (1–4 cm2) 1,4% (1/69). Ein exzellentes oder gutes kosmetisches Ergebnis wurde bei 92,4% der Patientinnen gefunden. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle behandelten Patientinnen (n = 176) krankheitsfrei.Schlussfolgerung:Diese Analyse zeigt, dass die alleinige interstitielle PDR-/HDR-Multikatheter-Brachytherapie des Tumorbetts nach brusterhaltender Operation mit niedriger perioperativer Komplikationsrate, geringer Akuttoxizität und milder Spättoxizität bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten durchführbar ist und das kosmetische Ergebnis bislang nicht signifikant beeinflusst.

Radiotherapy in Early-Stage Dupuytren’s Contracture

Background and Purpose:In early-stage Dupuytren’s contracture, radiotherapy is applied to prevent disease progression. Long-term outcome and late toxicity of the treatment were evaluated in a retrospective analysis.Patients and Methods:Between 12/1982 and 02/2006, 135 patients (208 hands) were irradiated with orthovoltage (120 kV; 20 mA; 4-mm Al filter), in two courses with five daily fractions of 3.0 Gy to a total dose of 30 Gy; separated by a 6- to 8-week interval. The extent of disease was described according to a modified classification of Tubiana et al. Long-term outcome was analyzed at last follow-up between 02/2008 and 05/2008 with a median follow-up of 13 years (range, 2–25 years). Late treatment toxicity and objective reduction of symptoms as change in stage and numbers of nodules and cords were evaluated and used as evidence to assess treatment response.Results:According to the individual stages, 123 cases (59%) remained stable, 20 (10%) improved, and 65 (31%) progressed. In stage N 87% and in stage N/I 70% remained stable or even regressed. In more advanced stages, the rate of disease progression increased to 62% (stage I) or 86% (stage II). 66% of the patients showed a long-term relief of symptoms (i.e., burning sensations, itching and scratching, pressure and tension). Radiotherapy did not increase the complication rate after surgery in case of disease progression and only minor late toxicity (skin atrophy, dry desquamation) could be observed in 32% of the patients. There was no evidence for a second malignancy induced by radiotherapy.Conclusion:After a mean follow-up of 13 years radiotherapy is effective in prevention of disease progression and improves patients’ symptoms in early-stage Dupuytren’s contracture (stage N, N/I). In case of disease progression after radiotherapy, a “salvage” operation is still feasible.Hintergrund und Ziel:Im Frühstadium des Morbus Dupuytren wird die perkutane Radiotherapie eingesetzt mit dem Ziel, die weitere Progression der Erkrankung zu verhindern. In einer aktuellen retrospektiven Analyse wurden der Langzeiterfolg sowie die Nebenwirkungen untersucht.Patienten und Methodik:Im Zeitraum von 12/1982 bis 02/2006 wurden 135 Patienten mit 208 erkrankten Händen am Orthovoltgerät (120 kV; 20 mA; 4-mm-Al-Filter) in zwei Serien (6–8 Wochen Pause) mit je 5 × 3,0 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 30 Gy bestrahlt. Die Klassifikation der Erkrankung erfolgte modifiziert nach Tubiana et al. Die Langzeitergebnisse wurden bei einer Nachsorgeuntersuchung zwischen 02/2008 und 05/2008 (mediane Nachbeobachtungszeit 13 Jahre; Spanne 2–25 Jahre) erhoben. Die Spätnebenwirkungen und das Therapieansprechen hinsichtlich der Veränderungen des Erkrankungsstadiums sowie der Anzahl der Knoten und Stränge wurden erfasst.Ergebnisse:Unter Berücksichtigung des Ausgangsstadiums zeigte sich bei 123 Händen (59%) eine Befundstabilität, 20 Hände (10%) verbesserten sich, während 65 Hände (31%) eine Verschlechterung im Stadium erlitten. Bei Patienten im Stadium N konnte bei 87% der Hände und im Stadium N/I bei 70% eine stabile Situation oder eine Stadienverbesserung erreicht werden. In fortgeschritteneren Stadien stieg das Progressionsrisiko auf 62% (Stadium I) bis 86% (Stadium II). 66% der Patienten berichten über eine anhaltende Symptomrückbildung. Die Radiotherapie führte nicht zu einer erhöhten Komplikationsrate nach einer bei Progression durchgeführten Operation; es zeigten sich nur geringgradige Spätnebenwirkungen (Hautatrophie oder Trockenheit mit Schuppung) bei 32% der Patienten.Schlussfolgerung:Auch nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Jahren erweist sich die Radiotherapie als effektive Maßnahme zur Verhinderung einer weiteren Progression in den Frühstadien der Erkrankung (Stadium N und N/I). Im Fall einer Progression ist eine „Salvage“-Operation ohne erhöhte Nebenwirkungen möglich.

Radiotherapy in early-stage Dupuytren's contracture. Long-term results after 13 years.

Background and Purpose:In early-stage Dupuytren’s contracture, radiotherapy is applied to prevent disease progression. Long-term outcome and late toxicity of the treatment were evaluated in a retrospective analysis.Patients and Methods:Between 12/1982 and 02/2006, 135 patients (208 hands) were irradiated with orthovoltage (120 kV; 20 mA; 4-mm Al filter), in two courses with five daily fractions of 3.0 Gy to a total dose of 30 Gy; separated by a 6- to 8-week interval. The extent of disease was described according to a modified classification of Tubiana et al. Long-term outcome was analyzed at last follow-up between 02/2008 and 05/2008 with a median follow-up of 13 years (range, 2–25 years). Late treatment toxicity and objective reduction of symptoms as change in stage and numbers of nodules and cords were evaluated and used as evidence to assess treatment response.Results:According to the individual stages, 123 cases (59%) remained stable, 20 (10%) improved, and 65 (31%) progressed. In stage N 87% and in stage N/I 70% remained stable or even regressed. In more advanced stages, the rate of disease progression increased to 62% (stage I) or 86% (stage II). 66% of the patients showed a long-term relief of symptoms (i.e., burning sensations, itching and scratching, pressure and tension). Radiotherapy did not increase the complication rate after surgery in case of disease progression and only minor late toxicity (skin atrophy, dry desquamation) could be observed in 32% of the patients. There was no evidence for a second malignancy induced by radiotherapy.Conclusion:After a mean follow-up of 13 years radiotherapy is effective in prevention of disease progression and improves patients’ symptoms in early-stage Dupuytren’s contracture (stage N, N/I). In case of disease progression after radiotherapy, a “salvage” operation is still feasible.Hintergrund und Ziel:Im Frühstadium des Morbus Dupuytren wird die perkutane Radiotherapie eingesetzt mit dem Ziel, die weitere Progression der Erkrankung zu verhindern. In einer aktuellen retrospektiven Analyse wurden der Langzeiterfolg sowie die Nebenwirkungen untersucht.Patienten und Methodik:Im Zeitraum von 12/1982 bis 02/2006 wurden 135 Patienten mit 208 erkrankten Händen am Orthovoltgerät (120 kV; 20 mA; 4-mm-Al-Filter) in zwei Serien (6–8 Wochen Pause) mit je 5 × 3,0 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 30 Gy bestrahlt. Die Klassifikation der Erkrankung erfolgte modifiziert nach Tubiana et al. Die Langzeitergebnisse wurden bei einer Nachsorgeuntersuchung zwischen 02/2008 und 05/2008 (mediane Nachbeobachtungszeit 13 Jahre; Spanne 2–25 Jahre) erhoben. Die Spätnebenwirkungen und das Therapieansprechen hinsichtlich der Veränderungen des Erkrankungsstadiums sowie der Anzahl der Knoten und Stränge wurden erfasst.Ergebnisse:Unter Berücksichtigung des Ausgangsstadiums zeigte sich bei 123 Händen (59%) eine Befundstabilität, 20 Hände (10%) verbesserten sich, während 65 Hände (31%) eine Verschlechterung im Stadium erlitten. Bei Patienten im Stadium N konnte bei 87% der Hände und im Stadium N/I bei 70% eine stabile Situation oder eine Stadienverbesserung erreicht werden. In fortgeschritteneren Stadien stieg das Progressionsrisiko auf 62% (Stadium I) bis 86% (Stadium II). 66% der Patienten berichten über eine anhaltende Symptomrückbildung. Die Radiotherapie führte nicht zu einer erhöhten Komplikationsrate nach einer bei Progression durchgeführten Operation; es zeigten sich nur geringgradige Spätnebenwirkungen (Hautatrophie oder Trockenheit mit Schuppung) bei 32% der Patienten.Schlussfolgerung:Auch nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Jahren erweist sich die Radiotherapie als effektive Maßnahme zur Verhinderung einer weiteren Progression in den Frühstadien der Erkrankung (Stadium N und N/I). Im Fall einer Progression ist eine „Salvage“-Operation ohne erhöhte Nebenwirkungen möglich.

Quality assurance for clinical studies in regional deep hyperthermia

BackgroundA guideline is provided for the implementation of regional deep hyperthermia treatments under strict rules of quality assurance. The objective is to guarantee a comparable and comprehensible method in the treatment and scientific analysis of hyperthermia. The guideline describes regional deep hyperthermia (RHT) and MR-controlled partial body hyperthermia (PBH) of children, young and adult patients. According to this guideline, hyperthermia treatment is always applied in combination with chemotherapy and/or radiotherapy.MethodsThe guideline is based on practical experience from several hyperthermia centers. The procedure allows applying jointly coordinated standards and quality control in hyperthermia for studies.ResultsThe guideline contains recommendations for hyperthermia treatments, including indication, preparation, treatment, and standardized analysis.HintergrundZur Durchführung von qualitätsgesicherten Tiefenhyperthermiebehandlungen wurde eine Leitlinie erstellt. Ziel war, ein vergleichbares und nachvollziehbares Vorgehen bei der Behandlung und der wissenschaftlichen Auswertung von Hyperthermiebehandlungen zu gewährleisten. Die Leitlinie beschreibt die „Regionale Tiefenhyperthermie“ (RHT) und die „MR-kontrollierte Teilkörperhyperthermie“ (PBH) von Kindern, jugendlichen und erwachsenen Patienten. Hyperthermie im Sinne der Leitlinie wird als Kombinationsbehandlung mit einer Chemo- und/oder Strahlentherapie durchgeführt.MethodikDie Leitlinie basiert auf praktischen Erfahrungen mehrerer Hyperthermiezentren. Dieses Vorgehens erlaubt abgestimmte Standards in der Anwendung und der Qualitätskontrolle in der Hyperthermie für Studien.ErgebnisseDiese Leitlinie enthält Empfehlungen für Hyperthermiebehandlungen mit Indikationsstellung, Vorbereitung, Durchführung und standardisierter Auswertung.

Combination of Ionising Irradiation and Hyperthermia Activates Programmed Apoptotic and Necrotic Cell Death Pathways in Human Colorectal Carcinoma Cells

AbstractPurpose:The malignancy of tumor cells can be attenuated by interfering with cell death pathways. Since hyperthermia (HT) is a very potent radiosensitizer, the influence of HT (41.5 °C for 1 hour) alone and in combination with ionising irradiation (X-ray; 5 Gy or 10 Gy) on the form of cell death as well as on the expression of proteins known to be major components in tumor cells’ apoptotic and necrotic pathways were examined in colorectal tumor cells.Material and Methods:The expression of proteins was analysed by western blot and the relative activity of caspases-3/7 by fluorescence- based assay. Colony formation was analysed using the clonogenic assay and cell death was determined with annexin V-FITC/propidium iodide staining.Results:Combining X-ray with HT led to similar activation of caspase-3/7 and p53 expression in comparison to irradiation only while the amount of the pro-apoptotic proteins PUMA and Bax was increased in HCT15 and SW480 cells. HT alone or combinations with X-ray further resulted in a temporarily increased level of the anti-apoptotic protein Bcl-2. Irradiation plus HT further led to an up-regulation of IRF-5. The levels of RIP-1, a marker for programmed necrosis, increased in tumor cells which were treated with HT and/or X-ray. Combining 5 Gy irradiation with HT compared to irradiation resulted in a significantly increased number of necrotic tumor cells and in decreased colony formation.Conclusion:The combined treatment of colorectal tumor cells with X-ray and HT activates distinct tumor cell pathways and fosters the early appearance of a necrotic tumor cell phenotype.ZusammenfassungHintergrund:Die Malignität von Tumorzellen kann durch Eingriffe in Zelltodeswege abgemindert werden. Da Hyperthermie (HT) strahlensensibilisierend wirkt haben wir in kolorektalen Tumorzelllinien den Einfluss von HT (41.5 °C für 1 Stunde) alleine oder in Kombination mit ionisierender Strahlung (X-ray, 5 oder 10 Gy) auf Tumorzelltodesformen und auf die Expression von Proteinen, welche Hauptbestandteile von apoptotischen und nekrotischen Tumorzellsignalwegen sind, untersucht.Material und Methodik:Die Expression der Proteine wurde mit Western-Blot-Technik und die relative Aktivität von Caspasen 3/7 mit Fluoreszenz basierendem Ansatz bestimmt. Die Koloniebildungskapazität wurde mit klonogenem Assay und Zelltod mittels AnnexinVFITC/ Propidiumjodid Färbung ermittelt.Ergebnisse:Kombinationen von X-ray mit HT führten zu vergleichbaren Aktivierung von Caspase 3/7 und p53-Expression im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung, wohingegen die Menge der pro-apoptotischen Proteine PUMA und Bax in HCT15- und SW480-Zellen zunahm. Alleinige HT Behandlung oder Kombinationen mit X-ray resultierten in einem vorübergehend erhöhten Level an anti-apoptotischem Protein Bcl-2. Bestrahlungen plus HT führten weiterhin zu einer Hochregulation an IRF-5. Die Mengen an RIP-1, welches ein Marker für programmierte Nekrose darstellt, waren nach Behandlung der Tumorzellen mit HT und/oder X-ray erhöht. Die Kombination von Bestrahlung mit 5Gy mit HT im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung resultierte in einer signifikant erhöhten Anzahl an nekrotischen Tumorzellen und einer signifikant erniedrigten Koloniebildung.Schlussfolgerung:Kombinationsbehandlungen von kolorektalen Tumorzellen mit X-ray und HT aktivieren distinkte Tumorzelltodessignalwege und fördern das rasche Auftreten eines nekrotischen Tumorzellphänotyps.

Accelerated Partial Breast Irradiation with Iridium-192 Multicatheter PDR/HDR Brachytherapy

Purpose:To evaluate perioperative morbidity, toxicity, and cosmetic outcome in patients treated with interstitial brachytherapy to the tumor bed as the sole irradiation modality after breast-conserving surgery.Patients and Methods:From November 1, 2000 to January 31, 2004, 176 women with early-stage breast cancer became partakers in a protocol of tumor bed irradiation alone using pulsed-dose-rate (PDR) or high-dose-rate (HDR) interstitial multicatheter implants. Patients became eligible, if their tumor was an infiltrating carcinoma ≤ 3 cm in diameter, the surgical margins were clear by at least 2 mm, the axilla was surgically staged node-negative, the tumor was estrogen and/or progesterone receptor-positive, well or moderately differentiated (G1/2), the tumor did not contain an extensive intraductal component (EIC) and the patient’s age was > 35 years. Implants were positioned using a template guide, delivering either 49.8 Gy in 83 consecutive hours (PDR) or 32.0 Gy in two daily fractions over 4 days (HDR). Perioperative morbidity, toxicity, and cosmetic outcome were assessed. Interim findings of the first 69 patients, who were treated in this multicenter trial, after a median follow-up of 24 months (range, 15–39 months) are presented.Results:One of the 69 patients (1.4%) developed a bacterial infection of the implant. No other perioperative complications, for example bleeding or hematoma, were observed. Acute toxicity was low: 2.9% of the patients (2/69) experienced mild radiodermatitis. Late toxicity: hypersensation/mild pain 7.2% (5/69), intermittent but tolerable pain 1.4% (1/69), mild dyspigmentation 10.1% (7/69), mild fibrosis 11.6% (8/69), moderate fibrosis 1.4% (1/69), mild telangiectasia (< 1 cm2) 11.6% (8/69), and moderate teleangiectasia (1–4 cm2) 1.4% (1/69). Good to excellent cosmetic results were observed in 92.4% of the patients evaluated. All patients (n = 176) remained disease-free to the date of evaluation.Conclusion:This analysis indicates that accelerated partial breast irradiation with iridium-192 interstitial multicatheter PDR/HDR implants is feasible with low perioperative morbidity, low acute and mild late toxicity, and does not significantly affect cosmetic results at a median follow-up of 24 months.Ziel:Evaluierung von perioperativer Morbidität, Akut- und Spättoxizität sowie des kosmetischen Ergebnisses nach alleiniger interstitieller Pulsed-Dose-Rate-(PDR-)/High-Dose-Rate-(HDR-)Multikatheter-Brachytherapie des Tumorbetts mit 192-Iridium nach brusterhaltender Operation.Patienten und Methodik:Zwischen 11/2000 und 01/2004 erhielten 176 Frauen nach brusterhaltender Operation eine alleinige PDR-/HDR-Brachytherapie des Tumorbetts. Einschlusskriterien in diesem multizentrischen Protokoll waren u. a. ein maximaler Tumordurchmesser von 3 cm, ein negativer Nodalstatus (pN0), eine R0-Resektion mit mindestens 2 mm Sicherheitssaum, nur gut oder mäßig differenzierte Karzinome (G1/2), östrogen- und/oder progesteronrezeptorpositive Tumoren, kein Nachweis einer EIC („extensive intraductal component“) und ein Patientinnenalter von mindestens 35 Jahren. Die PDR-Brachytherapie wurde mit 49,8 Gy in 83 aufeinander folgenden stündlichen Pulsen, die HDR-Brachytherapie bis 32,0 Gy in zwei täglichen Fraktionen über 4 Tage appliziert. Ergebnisse der ersten 69 Patientinnen bezüglich Morbidität, Toxizität und Kosmetik werden präsentiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug in dieser Analyse 24 Monate (Bereich: 15–39 Monate).Ergebnisse:Eine der evaluierten 69 Patientinnen (1,4%) entwickelte eine bakterielle Infektion des Implantats. Weitere perioperative Komplikationen, z. B. Blutungen oder Hämatome, wurden nicht beobachtet. Die Akuttoxizität war gering: 2,9% der Patientinnen (2/69) zeigten die Symptome einer Grad-1-Radiodermatitis. Spättoxizität: Überempfindlichkeit/gelegentliches Stechen im Narbenareal 7,2% (5/69), intermittierende, aber tolerable Schmerzen 1,4% (1/69), milde Dyspigmentation 10,1% (7/69), milde Fibrosierung 11,6% (8/69), moderate Fibrosierung 1,4% (1/69), milde Teleangiektasiebildung (< 1 cm2) 11,6% (8/69) und moderate Teleangiektasiebildung (1–4 cm2) 1,4% (1/69). Ein exzellentes oder gutes kosmetisches Ergebnis wurde bei 92,4% der Patientinnen gefunden. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle behandelten Patientinnen (n = 176) krankheitsfrei.Schlussfolgerung:Diese Analyse zeigt, dass die alleinige interstitielle PDR-/HDR-Multikatheter-Brachytherapie des Tumorbetts nach brusterhaltender Operation mit niedriger perioperativer Komplikationsrate, geringer Akuttoxizität und milder Spättoxizität bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten durchführbar ist und das kosmetische Ergebnis bislang nicht signifikant beeinflusst.

Biological Rationales and Clinical Applications of Temperature Controlled Hyperthermia: Implications for Multimodal Cancer Treatments

Hyperthermia (HT)--heating the tumor in the range of 40.0- 44.0 °C--combined with radiation (RT) and/or chemotherapy (CT) is a well proven treatment for malignant tumors. The improvement of the techniques for monitoring and adapting of the desired temperatures even in deep seated tumors has led to a renaissance of, now quality-controlled, HT in multimodal tumor therapy approaches. Randomized clinical trials have shown improved disease-free survival and local tumor control without an increase in toxicity for the combined treatment. In this review, we will focus on biological rationales of HT comprising direct cytotoxicity, systemic effects, chemosensitization, radiosensitization, and immune modulation. The latter is a prerequisite for the control of recurrent tumors and micrometastases. Immunogenic tumor cell death forms induced by HT will be introduced. Modulations of the cytotoxic properties of chemotherapeutic agents by HT as well as synergistic effects of HT with RT will be presented in the context of the main aims of anti-tumor therapy. Furthermore, modern techniques for thermal mapping like magnet resonance imaging will be outlined. The effectiveness of HT will be demonstrated by reviewing recent clinical trials applying HT in addition to CT and/or RT. We conclude that hyperthermia is a very potent radio- as well as chemosensitizer, which fosters the induction of immunogenic dead tumor cells leading to local and in special cases also to systemic tumor control.