Paul Grumbrecht

Ovarium — Hypophyse — Schilddrüse. Experimentelle Untersuchungen zur Pathologie und Therapie der ovariellen Ausfallserscheinungen

Mit den Fortschritten der physiologischen und chemischen Kenntnisse tiber Wirkung und Wesen der Ovarialhormone hat, sich auch die therapeutische Anwendung dieser Inkrete welter entwiekelt. Nieht immer konnte dabei eine der Hauptforderungen der experimentellen Endokrinologie, niimlieh die vollstttndige Wiederherstellung a 1 let Ausfallserscheinungen naeh Entfernung endokriner Driisen, verwirklic]lt werden. Dies gilt fiir Klinik und Experiment. Werden beispielsweise kastrierte Ratten ,nit Follikelhormon behandelt, dann stellen sich zwar die Brunsterscheinungen und die Waehstumsf5rderungen an den sekundiiren Gesehlechtsorganen wieder ein, es ist dagegen naeh unseren und den Erfahrungen einiger anderer Autoren nieht m6glieh aueh die aul]erhalb der SphSre der sekund/iren Gesehleehtsorgane aufgetretenen Folgen tier Kastration, insbesondere die Vergnderungen der Sehilddriise und die dadutch bedingten ~_nderungen im Stoffweehsel, auszugleichen. Die konsequente experimentelle gerfolgung dieser Beobaehtungen fiihrte uns zu Ergebnissen, die die Frage naeh den Beziehungen zwisehen Keimdriisentiitigkeit, Sehilddrtise und Hypophyse in maneherlei Riehtung zu beantworten verm6gen.

Der Uterus und seine innersekretorische Bedeutung für den normalen Ablauf der Ovarialfunktionen

ZusammenfassungIm Ovarium infantiler Ratten finden sich nach Zufuhr von Thyroxin Erscheinungen, deren Grad von der Dosis und von der Zeit der Einwirkung abhängig ist. Bei täglicher Verabfolgung von 5 γ Thyroxin zeigt das Ovarium alle Zeichen einer beschleunigten Eireifung mit Übergang der reifenden Follikel in sprungreife Graafsche Bläschen. Vereinzelt treten auch Corpora lutea auf. Bei täglicher Behandlung mit 200 γ Thyroxin ist ebenfalls eine vermehrte Eireifung nachzuweisen. Die Entwicklung der reifenden Eier findet bei diesen Tieren jedoch einen vorzeitigen Abschluß durch Atresie und cystische Entartung des Follikels.Wie die vorstehenden Versuche zeigen, treten in der Hypophyse von mit Schilddrüsenstoffen behandelten infantilen Ratten keine sicher nachweisbaren Änderungen im Gehalt an gonadotropen Wirkstoffen auf. Diese Feststellung berechtigt zu der Annahme, daß die im Ovarium durch Schilddrüsenstoffe hervorgerufenen Erscheinungen tatsächlich auf einer Änderung der Ansprechbarkeit des Organs gegen gonadotrope Wirkstoffe der Hypophyse beruhen. Dies bedeutet, daß unterschwellige Mengen von gonadotropen Wirkstoffen, wie sie unter physiologischen Bedingungen beim infantilen Tier vorhanden sind, durch kleine Mengen von zusätzlich zugeführten Schilddrüsenstoffen schwellig werden.Mit anderen Worten: Schilddrüsenstoffe sensibilisieren das Ovarium für die Wirkung von gonadotropen Stoffen, können aber von sich aus die Eireifungsvorgänge nicht auslösen. Die sensibilisierende Wirkung von Schilddrüsenstoffen scheint nur für gonadotrope Wirkstoffe der Hypophyse zu gelten. Die Ansprechbarkeit des Ovariums für gonadotrope Wirkstoffe aus Schwangerenharn (Prolan) wird durch Thyroxin, wie wir bei 90 Ratten nachweisen konnten, nicht verändert. Diese Beobachtung ist ein weiterer Beweis, daß gonadotrope Substanzen aus Schwangerenharn nicht identisch sind mit gonadotropen Wirkstoffen der Hypophyse.Die eingangs aufgeworfene Frage, ob die durch Follikelhormon über den Uterus ausgelöste Anregung der Schilddrüsentätigkeit für das Ovarium eine Bedeutung hat, ist auf Grund der gewonnenen Ergebnisse zu bejahen. Die physiologische Bedeutung, die diesem Vorgang zukommt, geht aus klinischen Beobachtungen und aus Versuchen am uteruslosen Tier hervor.Es wird die Bedeutung des Uterus für den normalen Ablzluf der Ovarialfunktionen untersucht.Die cyclischen Vorgänge im Ovarium der Ratte werden nicht durch cyclische Änderungen im Hormongehalt der Hypophyse venmacht, sondern das Ovarium bestimmt seinen Cyclus durch Änderung seiner Ansprechbarkeit auf die von der Hypophyse gleichmäßig abgegebenen gonadotropen Wirkstoffe selbst. Diese Selbststeuerung erfolgt durch Follikelhormon, das aus dem gesprungenen Follikel mit dem Ei durch die Ovarialkapsel und die Tube direkt in den Uterus gelangt. In Berührung mit der proliferierten Uterusschleimhaut erlangt das Follikelhormon — durch chemische Umwandlung oder indem es die Bildung anderer Stoffe anregt —schilddrüsenwirksame Eigenschaften, d. h. es regt die Tätigkeit der Schilddrüse an. Dadurch werden Schilddriisenstoffe vermehrt frei, die jetzt ihrerseits auf das Ovarium einwirken und die Ansprechbarkeit des Ovariums auf den gleichmäßigen funktionellen Reiz des Hypophysenvorderlappens regeln .Diese Anschauung ergibt sich:1.aus der Wirkung von Schilddrüsenstoffen auf das Ovarium,2.aus den Polgen der Entfernung des Uterus für die Beziehungen zwischen Ovarium, Hypophyse und Schilddrüse, und3.aus klinischen Beobachtungen. Die Bedeutung der beschriebenen Vorgänge für den Menschen wird diskutiert.

Pathologische Auswirkungen des Follikelhormons

Einleitung. Die Erforschung der inneren Sekretion des Ovariums gehSrt z~t den /~ltesten und meist bearbeiteten Gebieten der Endokrinologie. Die Entwieklung der Erkenntnisse l~Bt sich in drei Zeitabschnitte gliedern. In der ersten Periode hat man aussehliel]lich durch operative Ent : fernung der Keimdrfise Einblicke in ihre hormonale Fnnktion zu gewinnen versueht. So erkannte man ihre Bede~ttung kiir die gesehlechtliehe Difkerenzierung nnd kfir die Entwicklung und Aukrechterhaltung der Geschlechtsfnnktionen und -merkmale. Versuche, EierstScke auk Tiere 1 und ank )/[enschen 2 zu iiberpklanzenl fiihrten weiter zu der Erkenntnis, dab die iiberpklanzte weibliehe Keimdrfise die Ansfallserscheinungen der Kastration im weibliehen KSrper beseitigen kann. Die zweite Periode beginnt mit der Darstellung yon Keimdrfisenextrakten. Seitz a, Friin/cel und Herrmann 4, Fellner 5 u. a. konnten zeigen, dab die gleichen Wirkungen, die man bei der Uberpflanzung yon Keimdrfisen beobachtet hatte, aueh durch Injektion yon Lipoidauszfigen aus Ovarien zu erzielen sind. Die A~tffindung einer branehbaren Testmethode dureh Allen und Doisy s ermSglichte es den Gehalt dieser Extrakte an spezifisehen Wirkstoffen zu prfifen. Die meisten Beobachtungen dieses ganzen Zeitabschnittes beziehen sich auk die Darstellnng und quantitative Auswertnng yon wirksamen Ausziigen ans Ovarien nnd anderen Organen (z. B. Placenta). Ihren AbsehluB finder diese Zeitspanne durch die Untersuchungen yon Aschheim nnd Zondeck 7, denen der Naehweis gelang, dab im Harn sehwangerer Frauen und tr~chtiger Tiere Follikelhormon in grol~en Mengen ansgeschieden wird. Dureh diese wiehtige Entdeckung war ein wertvolles Ausgangsmaterial gefunden worden, das nicht nnr kiir die wissenschaftliche Erforschung des Follikelhormons, sondern aueh ffir die technische Darste]lung desselben bis heute unentbehrlich geworden ist. Doisy s und Butenandt 9 gelang es 1929 gleichzeitig und unabhgngig voneinander Follikelhormon aus Schwangerenharrt kristallinisch durzustellen und seine chemische Struktnr aufzukli~ren. In der dritten Periode setzen die Untersnehungen fiber die Wirkungen und den Wirk~ungsmechanismus des isolierten Hormons auk den Organisruns ein. Arts ihnen geht hervor, dab das weibliche Sexuglhormon neben

Fruchttod Durch Thyreotropes Hormon der Hypophyse

ZusammenfassungEs wird der Einfluß von thyreotropem Hormon auf den Verlauf der Schwangerschaft untersucht. Dabei ergab sich:1.Vorzeitige Unterbrechung der Schwangerschaft und Absterben der Frucht.2.Durchlässigkeit der Placenta für Thyroxin.3.Die toxische Schädigung der fetalen Gewebe als mögliche Ursache für den gestörten Verlauf der Schwangerschaft wird diskutiert. Ausgeführt mit Hilfe der Deutschen Forschungsgemeinschaft („Roche-Fonds“) und der Freiburger Wissenschaftlichen Gesellschaft.

Aufbau der Uterusschleimhaut bei intrauteriner Einwirkung von oestrogenen Substanzen

Exloerimentelle UntersUchungen 1 fiber die Pathologie und Therapie ovarieller Ausfallserscheinungen haben gezeigt, dab die Bedingungen ffir die Wirkung des Follikelhormons auf die einzelnen Organe versehieden sind. W~hrend beispielsweise die Kastrationsatrophie der Geschlechtsorgane einfaeh durch parenterale Verabreichung yon oestrogenen Substanzen wieder rfickg~ngig gemacht werden kann, ist die l~fiekbildung der Kastrationsver~nderungen in der Schilddrfise nur mSglieh, wenn das Hormon dem Organismus dutch den Uterus zugefithrt wird. l~fihrt man das Hormon auf irgendeinem anderen Wege als dem durch den Uterus zu, dann hat es, wie wir naehweisen konnten, auf die Schilddrfise /seine Wirkung. Da sieh zwischen der Schilddrfisenwirkung yon intrauterin eingeffihrten oestrogenen Substanzen und dem Funktionszustan4 der Uterusschleimhaut gewisse Zusammenh~nge zeigten, haben wir die Reaktion des Uterus bei ]okaler Applikation yon oestrogenen Stoffen ngher untersucht. Zu diesem Zweeke wurde Fo]likelhormon in die UterushShle injiziert und das Verhalten des Organs histologisch geprfift. Da die Follikelhormonpr~paxate des I-Iandels inf01ge der Versehied.enheit des Ausgangsmaterials (Placenta, Schwangerenharn, Pferdeharn usw.) und des Herstellungsverfahrens als wirksame ]3estandteile verschiedene und in ihrer Wirkungsstgrke unterschiedliche oestrogene Stoffe enthalten, haben wir auBer der Wirkung yon Oestr0n auch die yon Oestradio] und Oestradiolmonobenzoat (Progynon B oleosum) untersueht.

Die Wirkung von oestrogenen Substanzen auf den isolierten Uterus

ZusammenfassungIsoliertes überlebendes Uterusgewebe in vitro in sauerstoffgesättigter Kochsalzlösung bei Körpertemperatur gehalten, wird durch zugefügte oestrogene Substanzen (Oestron, Oestradiol) in seiner Struktur im gleichen Sinne verändert, wie der Uterus in vivo. Die Hauptveränderung besteht auch in vitro in einer Proliferation der Schleimhaut. Es ist damit der Beweis einer unmittelbaren Wirkung von oestrogenen Substanzen auf den Uterus erbracht.

Grundlagen der Hormontherapie

ZusammenfassungEs wird der Einfluß von Schilddrüsenstoffen auf die Struktur und die Funktion des Ovariums unter besonderer Berücksichtigung der therapeutischen Möglichkeiten untersucht.Schilddrüsenstoffe ändern die Empfindlichkeit des Ovariums für die gonadotropen Wirkstoffe der Hypophyse. Diese Änderung ist abhängig von der Dosis und der Zeit der Einwirkung der Schilddrüsenstoffe.Die Bedeutung der Schilddrüse für die Pathogenese von Menstruationsstörungen und die kausale Behandlung dieser Störungen durch Schilddrüsenstoffe werden besprochen.Ausgeführt mit Mitteln der Freiburger Wissenschaftlichen Gesellschaft und der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

Die Wirkung von Röntgenstrahlen auf Struktur und Funktion des Hypophysenvorderlappens

ZusammenfassungEs wird der Einfluß von Röntgenstrahlen auf die Struktur und die Funktion der Hypophyse untersucht. Dabei ergab sich:1.Der anatomische Aufbau der Hypophyse wird selbst durch sehr intensive Röntgenbestrahlung nicht verändert.2.Der Gehalt der Hypophyse an thyreotropem und gonadotropem Hormon erfährt nach einzeitiger Bestrahlung des Organs keine wesentlichen Verschiebungen.3.Bei wiederholter Bestrahlung des ganzen Kopfes nimmt der Gehalt der Hypophyse an thyreotropem und gonadotropem Hormon beträchtlich zu. Die Verminderung der Inkretabgabe als mögliche Ursache des Mehrgehaltes wird diskutiert. Die Untersuchungen wurden mit Mitteln der Freiburger Wissenschaftlichen Gesellschaft ausgeführt.

Tierexperimentelle Untersuchungen Über die Wirkung des Dijodtyrosins auf die Lactation

Zusammenfassung1.Im Tierexperiment gelingt es, durch Verabfolgung von thyreotropem Hormon die Lactation zu hemmen und frühzeitig zum Versiegen zu bringen.2.In gleicher Versuchsanordnung werden die durch thyreotropes Hormon künstlich hervorgerufenen Symptome durch Verabfolgung von Dijodtyrosin beseitigt und gleichzeitig wird vorübergehend eine Förderung der Milchsekretion erzielt.3.Die tägliche Verabfolgung von Dijodtyrosin allein bewirkt bei Normaltieren eine Einschränkung der Milchsekretion.

Morphologische Veränderungen von Hypophyse, Schilddrüse, Ovar und Uterus bei längerer Zufuhr von großen Dosen Follikulin (Progynon oleosum) B bei der Ratte

Fall 3. 49j~hrige Frau, vor 10 Tagen wegen Myomen radikaloperiert. Es wurde der Friihurin, nicht der Tagesurin verarbeitet. Dauer der Behandlung 8 Tage (500 000 M.E.), der Beobachtung fiber 3 Woehen. Es zeigte sieh ein deutlicher, rascher Abfall der Ovarialgewiehte yon 25--31 mg auf 15 mg, dann ein langsamer und geringer Anstieg. Die Zahl der M.E. verminderte sich yon etwa 100 auf weniger als 50 pro Liter. Ich glaube, dal~ die in allen 3 F/s w/~hrend und nach der FollikelhormonbehandIung naehgewiesene Verminderung der Vorderlappen-