R. Th. Michel

The tumor-inhibiting effect of diethylstilbestrol-3,4-oxide

SummaryDiethylstilbestrol-3,4-oxide (DES-3,4-oxide), one of the possible cancerogenic metabolites of the well-known estrogen diethylstilbestrol (DES), is a potential estrophilic cytostatic compound. It shows a very good affinity to the estrogen receptor. The uterotrophic activity determined in the mouse uterine weight bioassay is nearly identical with that of DES. Potential alkylating properties could neither be detected in the p-NBP test nor in the prophage induction test. DES-3,4-oxide [0.01–1.0 mg/kg body weight (b. wt.)] markedly inhibited the growth of the DMBA-induced hormone-dependent mammary carcinoma of the SD rat, as well as the growth of a hormone-dependent postmenopausal (but not of a premenopausal) human mammary carcinoma serially transplanted in nude mice. However, DES-3,4-oxide had not significantly better effect on the DMBA-induced mammary carcinoma of the SD rat than DES.

Veränderungen der Hormonrezeptorkapazität bei xenotransplantierten Mamma- und Endometriumkarzinomen unter Zytostase

Es ist denkbar, das eine zytostatische Therapie die Konzentration des Ostrogen-(ER) und des Progesteronrezeptors (PR) beeinflussen kann. In der Literatur wird sowohl ein Absinken des ER bis auf negative Werte durch Chemotherapie [3], als auch ein Anstieg des ER [1, 2] diskutiert. Aus diesem Grunde untersuchten wir die Auswirkung einer zytostatischen Therapie auf die aktuelle Rezeptorkapazitat mit Hilfe des Xenotransplantationsmodells der Nacktmaus.

Untersuchungen zur sekundären Cyclophosphamidresistenz beim menschlichen Mammakarzinom nach Xenotransplantation auf nu/nu-Mäuse

tration (10 .5 M/l) mit 75% die meisten Tumoren mit Stimulationen bzw. Inhibitionen yon mehr als 10%, wfihrend bei 10 .7 und 10 . 9 M/1 nur jeweils die Hfilfte der Karzinome Verfinderungen des Thymidineinbaues yon mehr als + 10% zeigten. Die auf der Abb. 1 dargestellten Tumorreaktionsprofile zeigen, dab es ein einheitliches Reaktionsmuster menschlicher Mammakarzinome auf die untersuchten Konzentrationen yon MPA in vitro nicht gibt. Die Reaktionspunkte der einzelnen Tumoren sind auf diesem Bild durch Striche miteinander verbunden. Ebensowenig liegen sich eindeutige Dosis-Wirkungsbeziehungen beobachten, wie sie von kultivierten Zellinien her bekannt sind. Jedes der untersuchten Mammakarzinome reagierte auf mindestens eine der getesteten MPA-Konzentrationen mit einer Stimulation bzw. Inhibition des Thymidineinbaues yon mehr als 10%. Das k6nnte darauf hindeuten, dab mehr Mammakarzinome als bisher angenommen durch MPA zu beeinflussen sind, wenn es gelingt, den ffir den einzelnen Tumor richtigen Konzentrationsbereich zu finden.

Untersuchungen zur Frage fibrinolytischer Faktoren in der Placenta

SummaryAccording to present concepts hemorrhagic disorders in obstetrics are associated with an activation of the fibrinolytic system. Placental extracts were prepared of 100 normally separated placentas at term, of 40 placentas separated manually during cesarean sections and of 40 immature placentas. Neither water nor potassium thiocyanate soluble plasminogen activators could be demonstrated, but there is a high concentration of tissue activator in the myometrium. Placental extracts show a low concentration of plasminogen and a high concentration of plasmin inhibitors.ZusammenfassungIm Rahmen der Diskussion um die Pathogenese geburtshilflicher Coagulopathien werden Placentarextrakte von 100 normal gelösten, 40 bei Sectiones caesareae manuell gelösten und 40 von Frühgeburten stammende Placenten auf ihren Gehalt an Faktoren des fibrinolytischen Systems untersucht. Es können weder wasser- noch kaliumrhodanidlösliche Aktivatoren in der Placenta, wohl aber im Myometrium nachgewiesen werden. Es findet sich weiterhin ein hoher Inhibitorgehalt in den Placentarextrakten. Demgegenüber ist die Plasminogen-konzentration sehr gering.

Zyklische zytostatisch-hormonelle Sequentialtherapie des progressiven Mammakarzinoms. Rational-und Erfahrungsbericht

Im Vergleich zur FACV-Therapie war vor allem das seltene Auftreten von Obelkeit und Erbrechen sowie das Ausbleiben einer Alopezie von den Patientinnen als sehr positiv empfunden worden. Die Ansprechquoten unserer mit FNC behandelten Patientinnen entsprechen denen, die mit FACV behandelt wurden. Die Ansprechquote liegt bei FNC bei 64,5% (20/31), bei FACV bei 69% (54/77). Bezfiglich der Remissionsdauer kann noch keine endgfiltige Aussage getroffen werden. 9 der 20 Patientinnen, die auf FNC angesprochen haben, befinden sich derzeit noch in Remission. Die zwei beiliegenden Aufstellungen zeigen im Vergleich die Nebenwirkungsrate und die Ansprechquoten der FACV-Therapie und der FNC-Therapie. Wir sind der Ansicht, dag die FNC-Therapie bezfiglich der Ansprechquote einer Behandlung mit einem adriblastinhaltigen Schema ebenbfirtig ist. Die Nebenwirkungsrate ist deutlich geringer. Dieses Therapieschema stellt eine gute Alternative zu einer adriblastinhaltigen Chemotherapie dar.

Die Interpretation von Hormonrezeptorbefunden. Untersuchungen mit dem in vivo-Modell der Nacktmaus

Der Stellenwert von Steroidhormon-Rezeptorbefunden (Ostradiolund Progesteronrezeptoren) ist heute f~ir die Prognose und Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms unbestritten. Wenn man jedoch representative Rezeptorbestimmungen erwartet, so mfissen bestimmte Gesichtspunkte im Zusammenhang mit der Entnahme und der Lagerung tier Tumoren beachtet, sowie eine m6glicherweise vorangegangene Behandlung ber~cksichtigt werden. Mit Hilfe des Xenotransplantationsmodelle der Nacktmaus soll an rezeptorcharakterisierten menschlichen Mammakarzinomen untersucht werden, ob wesentliche Rezeptorverluste durch ein verz6gertes Einfrieren der Gewebsproben nach der Tumorentnahme bzw. w~ihrend einer Lagerung der Tumoren bei -30 °C auftreten. Ferner soll eine m6gliche Anderung der RezeptorkapazitM unter einer endokrinen, zytostatischen und radiologischen Behandlung ~iberprt~ft werden. Es werden Nacktm~iuse aus eigener Koloniezucht verwendet (NMRInu/nu, Auszuchtstamm Mutante nu) und rezeptorcharakterisierte, in Serie transplantierbare menschliche Mammakarzinome den Tieren heterotransplantiert. Fiir die P~fung eines Rezeptorverlusts durch verz6gertes Einfrieren bzw. w~ihrend der Lagerung von Tumorproben bei -30°C wird ein Pool menschlichen Tumorgewebes mit Hilfe des Xenotransplantationsmodells hergestellt, das Rezeptormuster am gepoolten Gewebe bestimmt und die einzelnen Tumorproben fraktioniert eingefroren. Die Rezeptorbestimmung (Dreifachbestimmungen) erfolgt durch Kohleadsorptionstechnik mit Scatchardanalyse und Gelelektrophorese. Bei den Untersuchungen zur Frage einer Beeinflussung des nachweisbaren Musters der Steroidhormonrezeptoren dutch endokrine, zytostatische und radiologische Therapieverfahren kommen Tamoxifen (15 mg/kg i.m./ 3. Tage in Arachis61), Medroxyprogesteronacetat (2 g/kg s. c./10 Tage) und Ostradiolvalerianat (10 mg/kg i.m./Woche) zur Anwendung, ferner Adriamycin (10% der LD 50) und Cyclophosphamid (10% der LD 50) sowie eine Tumorbestrahlung am Betatron mit Elektronen einer Energie von 10 MeV in Einzeldosen von 2 Gy bis zu einer Gesamtherddosis von 40 Gy. Das verz6gerte Einfrieren der entnommenen Tumorgewebe bzw. die Lagerung bei -30 °C hat einen raschen Abfall der Rezeptorkapazit~it, be-

Ergebnisse einer Therapie mit Cis-Platin an xenotransplantierten menschlichen Mammakarzinomen

der Tumor sein Wachstum nicht wieder auf. Die Sensibilitfitsunterschiede der Tumoren traten bei der Therapie mit 6,5 mg ADM/kg deutlicher in Erscheinung. Der Tumor SI blieb resistent, der Tumor SC ebenfalls. Der Wachstumsrfickgang bei den Karzinomen ST und KA war demgegenfiber massiver. Dieses Versuchsergebnis blieb auch bei einer Therapie mit 9,75 mg ADM/kg Maus im Prinzip gleich. 121berraschend war, dab der Tumor SI auch jetzt noch unverfindert weiter wuchs. St6rend war jedoch bei den Therapiegruppen mit 9,75 mg ADM/kg der relativ hohe Tierverlust unter der Behandlung. Demnach war eine sichere Trennung zwischen sensiblen und resistenten Mammakarzinomen bei geringstm6glichem Tierverlust mit der Dosis 6,5 mg ADM/kg Maus mOglich. Dies entspricht 50% der von uns in Vorversuchen ermittelten LDs0 von Adriamycin.

Die Kontaktnahme und das Wachstum xenotransplantierter menschlicher Mammakarzinome auf nu/nu-Mäusen

auf tier Nacktmaus, wurde festgestellt, dab alle Tumoren therapiesensibel sind, aber, dab die schnell proliferierenden Ovarialkarzinome therapeutisch besser zu beeinflussen sind, als z. B. langsam wachsende Endometriumoder Zervixkarzinome. Nebenwirkungen wurden auch nach mehrw6chiger ALP-Therapie in der Nacktmaus nicht beobachtet. Die Selektivitfit der antimetabolischen Wirkung von ALP in Tumorzellen und die damit herabgesetzten Nebenwirkungen scheinen einen grundlegenden Vorteil gegentiber herk6mmlichen Zytostatika zu bieten.

Dosiswirkungskurven von Adriamycin bei xenotransplantierten menschlichen Mammakarzinomen

Mammakarzinom mit einer relativ niedrigen Dosis yon Cyclophosphamid behandelt (10% der LDs0 ). Unter dieser Behandlung wuchs innerhalb des nfichsten halben Jahres der Tumor zunfichst nur sehr langsam, dann abet deutlich schneller. Auch eine Erh6hung der w6chentlichen Dosis auf 20% der LDs0 ergab nun keine Remission mehr. Nun wurde in einem Versuch dieser gegen Cyclophosphamid sekund/ir resistent gewordene Tumor unter den gleichen Versuchsbedingungen gegentiber Cyclophosphamid und Ifosfamid getestet wie in dem ersten Basisversuch. Im Gegensatz zum Basisversuch zeigten die Tumoren unter einer Cyclophosphamidbehandlung keine Remissionstendenzen mehr. Zu unserer 121berraschung traf dies auch fiir die ifosfamidbehandelten Karzinome zu. Es hatte sich eine Kreuzresistenz entwickelt. Aufgrund unserer Untersuchungen mug bezweifelt werden, ob eine sekundfire Cyclophosphamidresistenz in der Klinik durch die Gabe von Ifosfamid durchbrochen werden kann. Es sind jedoch noch weitere Untersuchungen mit anderen heterotransplantierten, menschlichen Individualtumoren notwendig, um diese Behauptung sichern zu k6nnen.

Ein heterotransplantiertes, menschliches Zervixkarzinom unter zytostatischer und radiologischer Therapie

Huck, H. Schmidt-Matthiesen (Frankfurt a. M.): Ein heterotransplantiertes, menschliehes Zervixkarzinom unter zytostatiseher und radiologiseher Therapie Menschliche Zervixkarzinome gehen auf thymusaplastischen Nacktm/iusen mit einer Wahrscheinlichkeit yon rund 80% an. Etwa die H/ilfte aller transplantierten Zervixkarzinome wfichst dabei so gut, daB Serientransplantationen m6glich sind. Serientransplantationen sind ihrerseits eine Voraussetzung for Therapietestungen, um statistisch relevante Ergebnisse zu erhalten. Da fOr das progressive Zervixkarzinom zur Zeit noch keine verbindliche zytostatische oder endokrine Therapie bekannt ist, k6nnen auf der Nacktmaus ohne Belastung yon Patienten therapeutische Experimentaluntersuchungen jedweder Art vorgenommen werden. Methodisch gingen wit folgendermaBen vor: Es wurden yon einer Gewebeprobe eines nicht verhornenden Plattenepithelkarzinoms einer postmenopausalen Patientin, die 1978 bei Stadium IIb eines Collumkarzinoms typisch kombiniert bestrahlt wurde, kleine Gewebeschnitte von ca. 5 x 5 x 1 cm auf 120 ovarektomierte bzw. kastrierte nu/nu-Mfiuse transplantiert. Die Transplantation erfolgte subcutan in die vordere Milchleiste der nu/nu-Mfiuse. Die transplantierten Tumore erreichten innerhalb yon 6 Wochen eine Gr6ge von 1,3-2 cm 3, wobei ab der 3. Woche die Wachstumsgeschwindigkeit durch w6chentliche Volumenbestimmungen der Tumore nach der Formel 0,5 x a x b 2 kontrolliert wurde, wobei a und b die senkrecht aufeinanderstehenden Durchmesser bedeuten. Die transplantierten Tumoren wurde auf ihre Ansprechbarkeit gegenfiber Adriamycin, Bleomycin, Cis-Platin untersucht. Auf3erdem wurde eine andere Gruppe am Betatron mit einer Tagesdosis yon 200 rd und einer Gesamtdosis yon 40-50 Gy bestrahlt und auf ihre Strahlensensibilit/it untersucht. Die Zytostatika wurde den Mfiusen intraperitoneal in einer w6chentlichen Dosis von 30% der LDs0 appliziert, was for Adriamycin und Cis-Platin 3,9 mg/kg Maus, for Bleomycin 98,4 mg/kg Maus betrug. Diese intraperitoneale Applikation wurde insgesamt dreimal wiederholt. Die Verlaufskontrolle erfolgte durch w6chentliche Messungen der Tumore und wurde 4 Wochen fiber das Therapieende hinaus fortgefohrt.