Seamus Grundy

Primary Spontaneous Pneumothorax: A Diffuse Disease of the Pleura

Primary spontaneous pneumothorax (PSP) is by definition not associated with any underlying lung disease. However, this does not mean that there is no underlying pathological process. It has become increasingly apparent over recent years that PSP is associated with diffuse and often bilateral abnormalities within the pleura and is not simply a disease caused by ruptured blebs/bullae. The pathological process includes emphysema-like changes, pleural porosity and inflammation. In this review, we summarise the recent advances in our understanding of the pathogenesis of PSP and discuss how this relates to management strategies for patients with PSP.

T lymphocyte insensitivity to corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease

BackgroundThere are increased numbers of activated lymphocytes in the lungs of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. The clinical benefits of corticosteroids in COPD patients are limited. Our hypothesis is that lymphocytes play a role in this corticosteroid insensitivity.ObjectivesTo investigate the effects of the corticosteroid dexamethasone on lung lymphocyte cytokine production from patients with COPD compared to controls.MethodsCultured airway lymphocytes obtained by bronchoscopy from healthy non-smokers (HNS), smokers (S) and COPD patients were stimulated with phytohaemagglutinin (PHA) & phorbol myristate acetate (PMA), +/- dexamethasone. Supernatants were assayed for interleukin (IL)-2 and interferon (IFN)γ. Immunofluoresence was used to analyse changes in CD8 glucocorticoid receptor (GRα and GRβ) expression.ResultsThe inhibition of PHA/PMA stimulated IFNγ production by dexamethasone was reduced in COPD patients compared to HNS (p < 0.05 at concentrations from 0.1-1 μM). There was also a significant reduction (p < 0.05) in the mean inhibitory effect at 1 μM in COPD patients (54.1%) compared to smokers (72.1%), and in smokers compared to HNS (85.5%). There was a numerically reduced effect of dexamethasone on IL-2 production that did not reach statistical significance. There was no difference in GRα and GRβ expression in follicular CD8 cells between COPD patients (50.9% and 30.4% respectively) and smokers (52.9% and 29.7% respectively).ConclusionsIFNγ production from COPD airway lymphocytes is corticosteroid insensitive. This phenomenon may be important in the poor clinical response often observed with corticosteroids.

Down Regulation of T Cell Receptor Expression in COPD Pulmonary CD8 Cells

CD8 cells may contribute towards an autoimmune process in COPD. Down regulation of T cell receptor (TCR) signalling molecules occurs in autoimmune diseases with consequent T cell dysfunction. We hypothesise that TCR signalling is abnormal in COPD pulmonary CD8 cells. Micro-array gene expression analysis of blood and pulmonary COPD CD8 samples was performed and compared to pulmonary CD8 cells from smoker controls (S). We focused on the TCR signalling pathway, with validation of key findings using polymerase chain reaction and immunofluorescence. TCR signalling molecules in COPD pulmonary CD8 cells were down regulated compared to blood CD8 cells (CD247: fold change (FC) −2.43, Q = 0.001; LCK: FC −2.25, Q = 0.01). Micro-array analysis revealed no significant differences between COPD and S pulmonary CD8 cells. However, PCR revealed significantly lower gene expression levels of CD247 (FC −1.79, p = 0.04) and LCK (FC −1.77, p = 0.01) in COPD compared to S pulmonary CD8 cells. CD247 down regulation in COPD CD8 cells was confirmed by immunofluorescent staining of bronchoalveolar lavage cells: Significantly fewer COPD CD8 cells co-expressed CD247 compared to healthy non-smoker CD8 cells (mean 88.9 vs 75.2%, p<0.05) There is down regulation of TCR signalling molecules in COPD pulmonary CD8 cells. This may cause T cell dysfunction.

CRAC channel inhibition produces greater anti-inflammatory effects than glucocorticoids in CD8 cells from COPD patients.

There are increased numbers of pulmonary CD8 lymphocytes in COPD (chronic obstructive pulmonary disease). CRAC (calcium release-activation calcium) channels play a central role in lymphocyte activation though the regulation of the transcription factor NFAT (nuclear factor of activated T-cells). We studied the expression of NFAT in lungs from COPD patients compared with controls, and evaluated the effects of CRAC channel inhibition compared with corticosteroids on NFAT activation and cytokine production in CD8 cells from COPD patients. The effects of the corticosteroid dexamethasone, the calcineurin inhibitor cyclosporin and the CRAC channel inhibitor Synta 66 were studied on cytokine production and NFAT activation using peripheral blood and isolated pulmonary CD8 cells. NFAT1 and CD8 co-expression in the lungs was compared in COPD patients and controls using combined immunohistochemistry and immunofluorescence. NFAT inhibition with either cyclosporin or Synta 66 resulted in significantly greater maximal inhibition of cytokines than dexamethasone in both peripheral blood and pulmonary CD8 cells [e.g. >95% inhibition of IFNγ (interferon γ) production from pulmonary CD8 cells using cyclosporin and Synta 66 compared with <50% using dexamethasone]. The absolute number of pulmonary CD8 cells co-expressing NFAT1 was significantly raised in lungs from COPD patients compared with controls, but the percentage of CD8 cells co-expressing NFAT1 was similar between COPD patients and controls (80.7% compared with 78.5% respectively, P=0.3). Inhibition of NFAT using the CRAC channel Synta 66 produces greater anti-inflammatory effects on CD8 cells from COPD patients than corticosteroids. NFAT is expressed at a high level in pulmonary CD8 cells in COPD.

Real-time analysis of gene regulation by glucocorticoid hormones

There is increasing evidence that temporal factors are important in allowing cells to gain additional information from external factors, such as hormones and cytokines. We sought to discover how cell responses to glucocorticoids develop over time, and how the response kinetics vary according to ligand structure and concentration, and hence have developed a continuous gene transcription measurement system, based on an interleukin-6 (IL-6) luciferase reporter gene. We measured the time to maximal response, maximal response and integrated response, and have compared these results with a conventional, end point glucocorticoid bioassay. We studied natural glucocorticoids (corticosterone and cortisol), synthetic glucocorticoids (dexamethasone) and glucocorticoid precursors with weak, or absent bioactivity. We found a close correlation between half maximal effective concentration (EC50) for maximal response, and for integrated response, but with consistently higher EC50 for the latter. There was no relation between the concentration of ligand and the time to maximal response. A comparison between conventional end point assays and real-time measurement showed similar effects for dexamethasone and hydrocortisone, with a less effective inhibition of IL-6 seen with corticosterone. We profiled the activity of precursor steroids, and found pregnenolone, progesterone, 21-hydroxyprogesterone and 17-hydroxyprogesterone all to be ineffective in the real-time assay, but in contrast, progesterone and 21-hydroxyprogesterone showed an IL-6 inhibitory activity in the end point assay. Taken together, our data show how ligand concentration can alter the amplitude of glucocorticoid response, and also that a comparison between real-time and end point assays reveals an unexpected diversity of the function of glucocorticoid precursor steroids, with implications for human disorders associated with their overproduction.

Thoracoscopy for Spontaneous Pneumothorax

Spontaneous pneumothorax is a relatively common disease with an incidence for primary spontaneous pneumothorax (PSP) of 18–28/100,000 per year in males and 1.8–6/100,000 per year in females (Henry et al. 2003) and rates for secondary spontaneous pneumothorax (SSP) of 6.3/100,000 in males and 2.0/100,000 in females (Melton et al. 1979). Despite the publication of numerous national and international guidelines, there remains debate over the best way to manage both primary and secondary pneumothorax. After a first episode of primary pneumothorax, the 5-year recurrence rate without pleurodesis/pleural abrasion is 30–50 % (Sadicot et al. 1997). Debate remains over the best time for a definitive procedure to prevent recurrence and indeed what the best form of intervention is either apical pleurectomy/pleural abrasion +/- bullectomy via VATS or thoracotomy or medical thoracoscopy with talc poudrage. Medical thoracoscopy can be a safe and effective method for offering recurrence prevention, but is not widely accepted. Current UK guidelines do not include medical thoracoscopy for definitive recurrence prevention of PSP (Henry et al. 2003).

Endobronchiale ultraschallgeführte transbronchiale Biopsie peripherer Lungenläsionen: Wie viele Proben sind notwendig?

Hintergrund: Obwohl bereits aufgezeigt wurde, dass eine durch endobronchialen Ultraschall (EBUS) geführte transbronchiale Biopsie (TBB) die diagnostische Ausbeute gegenüber herkömmlichen Bronchoskopietechniken erhöht, wurde der wichtige Aspekt der benötigten optimalen Anzahl an Biopsieproben bisher nicht gründlich untersucht. Studienziele: Untersuchung, ob die Anzahl der entnommenen Biopsieproben mit der diagnostischen Ausbeute einer EBUS-geführten TBB zusammenhing und - sofern dies der Fall ist - Bestimmung der optimalen Probenanzahl, die für eine maximale diagnostische Ausbeute bei peripheren Lungenläsionen erforderlich ist. Methoden: Die Krankenakten aus den Jahren 2008-2010 von Patienten, bei denen eine EBUS-geführte TBB zur Diagnose peripherer Lungenläsionen durchgeführt wurde, wurden retrospektiv ausgewertet. Ferner wurde der Zusammenhang zwischen klinischen und radiologischen Merkmalen (einschließlich der Anzahl der Biopsieproben) und der diagnostischen Ausbeute analysiert. Ergebnisse: Die Analyse umfasste insgesamt 384 Patienten. Die diagnostische Gesamtausbeute der EBUS-geführten TBB betrug 73%; der einzige Faktor, der die diagnostische Ausbeute beeinflusste, war die Position der Sonde. Bei Patienten, bei denen die EBUS-Sonde innerhalb der Läsion platziert wurde, ergab sich eine signifikant höhere Ausbeute (85%) als bei den Patienten, bei denen sich die Sonde in der Nähe bzw. außerhalb der Läsion befand (38%; p < 0,001). Bei der Bestimmung der Anzahl der Biopsieproben auf Grundlage ihrer Genauigkeit ergab sich kein signifikanter Faktor bei der Vorhersage der diagnostischen Ausbeute. Schlussfolgerungen: Die Position der Sonde ist ein unabhängiger Prädiktor der diagnostischen Ausbeute bei der EBUS-geführten TBB. In der alltäglichen Praxis sollte die optimale Anzahl an Biopsieproben von Fall zu Fall entschieden werden.

Sarkoidale Granulome in zytologischen Proben einer intrathorakalen Adenopathie

Hintergrund: Klinische Erfahrungen und Daten in der Fachliteratur deuten darauf hin, dass die Fähigkeit von Pathologen, Granulome in zytologischen Proben einer intrathorakalen Lymphadenopathie zu identifizieren, erheblich schwankt. Dies kann die Ausbeute einer transbronchialen Nadelaspiration (TBNA) negativ beeinflussen - sowohl beim konventionellen als auch beim ultraschallgeführten (EBUS-TBNA) Vorgehen. Studienziele: Beschreibung der Zytomorphologie sarkoidaler Granulome in zytologischen TBNA-Proben und Untersuchung der Verbindungen zwischen den zytologischen Eigenschaften von Granulomen und dem Röntgenstadium der Sarkoidose. Methoden: Zwei Pathologen, die in Bezug auf die klinisch-radiologischen Details verblindet waren, untersuchten unabhängig voneinander zytologische TBNA-Proben von 123 Sarkoidose- und 14 Tuberkulosepatienten (Kontrollpopulation). Ergebnisse: Die sarkoidalen Granulome waren klein [größter medianer (IQR) Durchmesser: 0,478 (0,318-0,701) mm] und gut ausgebildet, rund oder elliptisch und wiesen fast immer einen regelmäßigen Umriss auf. Bei Hintergrundelementen fehlten nekrotische Trümmer bzw. Exsudat. Die Dichte [mediane (IQR) Anzahl der Granulome pro Objektträger: 6,85 (3,66-11) vs. 5,25 (2,5-8), p = 0,073] und Größe [größter medianer (IQR) Durchmesser: 0,51 (0,319-0,733) vs. 0,398 (0,318-0,522), p = 0,071] war bei Sarkoidose in Stadium I tendenziell höher als in Stadium II. In der untersuchten Kohorte mit Tuberkulose trat häufig ein nekrotischer Hintergrund auf (79 vs. 0%, p < 0,0001). Schlussfolgerungen: Granulome können in zytologischem TBNA-Material zuverlässig identifiziert werden, sobald sich ihre charakteristische Zytomorphologie abzeichnet. Eine größere Granulomdichte bei Lymphadenopathie von Patienten mit Sarkoidose in Stadium I könnte teilweise die höhere Erfolgsquote erklären, die durch TBNA und EBUS-TBNA in diesem Krankheitsstadium konstant erzielt wird. In einem geeigneten klinischen Bereich deutet ein nekrotischer Hintergrund eher auf eine tuberkuläre als auf eine sarkoidale Ätiologie der Granulome hin.

Prävalenz und Prognose der belastungsinduzierten Sauerstoffentsättigung bei Patienten mit COPD

Hintergrund: In früheren Studien mit geringer Probandenzahl finden sich widersprüchliche Erkenntnisse im Hinblick auf die Frage, ob Lungenfunktionstests Prädiktoren einer belastungsinduzierten Sauerstoffentsättigung (exercise-induced oxygen desaturation; EID) sein können. Ziel: Bewertung, ob das forcierte exspiratorische Volumen in einer Sekunde (FEV1), die Sauerstoffsättigung im Ruhezustand (SpO2) und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) bei einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) Prädiktoren von EID sind. Methoden: Messung von FEV1, DLCO und SpO2 im Ruhezustand, während des 6-min-Gehtests sowie bei körperlicher Betätigung mit Hilfe eines Akzelerometers. Ein Abfall der SpO2 von >4 bis auf <90% wurde als EID definiert. Zur Bewertung von Zusammenhängen zwischen Lungenfunktion und EID wurden univariate und multivariate Analysen durchgeführt und positive/negative Vorhersagewerte berechnet. Eine Receiver-operating-characteristic(ROC)-Kurvenanalyse wurde durchgeführt, um die sinnvollste Schwelle für die Vorhersage bzw. den Ausschluss von EID zu ermitteln. Ergebnisse: Wir nahmen 154 Patienten (davon 87 Frauen) mit COPD in die Studie auf. Der vorhergesagte mittlere FEV1-Wert betrug 43,0% (19,2) und die Prävalenz von EID betrug 61,7%. Der einzige unabhängige Prädiktor von EID war der FEV1-Wert, dessen optimaler Cut-off-Wert bei vorhergesagten 50% lag (Fläche unter der ROC-Kurve, 0,85; p < 0,001). Der positive Vorhersagewert des Schwellenwerts für FEV1 < 50% betrug 0,83 mit einem Wahrscheinlichkeitsquotienten von 3,03. Der negative Vorhersagewert des Schwellenwerts für FEV1 > 80% betrug 1,0. Der Schweregrad von EID korrelierte mit der täglichen körperlichen Betätigung (r = -0,31, p = 0,008). Schlussfolgerungen: EID ist bei Patienten mit COPD weit verbreitet und kann anhand des FEV1-Werts vorhergesagt werden. Zudem scheint EID mit einer eingeschränkten täglichen körperlichen Betätigung zusammenzuhängen, was ebenfalls die klinische Signifikanz von EID stützt.

Auswirkungen von getunnelten Pleurakathetern auf die Lebensqualität von Patienten mit malignem Pleuaerguss

Hintergrund: Getunnelte Pleurakatheter (TPC) werden beim Management maligner Pleuraergusse (MPE) eingesetzt. Die Auswirkungen dieses palliativen Verfahrens auf die Lebensqualitat (Q