Xavier Fioramonti

Food Intake Adaptation to Dietary Fat Involves PSA-Dependent Rewiring of the Arcuate Melanocortin System in Mice

Hormones such as leptin and ghrelin can rapidly rewire hypothalamic feeding circuits when injected into rodent brains. These experimental manipulations suggest that the hypothalamus might reorganize continually in adulthood to integrate the metabolic status of the whole body. In this study, we examined whether hypothalamic plasticity occurs in naive animals according to their nutritional conditions. For this purpose, we fed mice with a short-term high-fat diet (HFD) and assessed brain remodeling through its molecular and functional signature. We found that HFD for 3 d rewired the hypothalamic arcuate nucleus, increasing the anorexigenic tone due to activated pro-opiomelanocortin (POMC) neurons. We identified the polysialic acid molecule (PSA) as a mediator of the diet-induced rewiring of arcuate POMC. Moreover, local pharmacological inhibition and genetic disruption of the PSA signaling limits the behavioral and metabolic adaptation to HFD, as treated mice failed to normalize energy intake and showed increased body weight gain after the HFD challenge. Altogether, these findings reveal the existence of physiological hypothalamic rewiring involved in the homeostatic response to dietary fat. Furthermore, defects in the hypothalamic plasticity-driven adaptive response to HFD are obesogenic and could be involved in the development of metabolic diseases.

Defective insulin secretory response to intravenous glucose in C57Bl/6J compared to C57Bl/6N mice

Objective The C57Bl/6J (Bl/6J) mouse is the most widely used strain in metabolic research. This strain carries a mutation in nicotinamide nucleotide transhydrogenase (Nnt), a mitochondrial enzyme involved in NADPH production, which has been suggested to lead to glucose intolerance and beta-cell dysfunction. However, recent reports comparing Bl/6J to Bl/6N (carrying the wild-type Nnt allele) under normal diet have led to conflicting results using glucose tolerance tests. Thus, we assessed glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), insulin sensitivity, clearance and central glucose-induced insulin secretion in Bl/6J and N mice using gold-standard methodologies. Methods GSIS was measured using complementary tests (oral and intravenous glucose tolerance tests) and hyperglycemic clamps. Whole-body insulin sensitivity was assessed using euglycemic-hyperinsulinemic clamps. Neurally-mediated insulin secretion was measured during central hyperglycemia. Results Bl/6J mice have impaired GSIS compared to Bl/6N when glucose is administered intravenously during both a tolerance test and hyperglycemic clamp, but not in response to oral glucose. First and second phases of GSIS are altered without changes in whole body insulin sensitivity, insulin clearance, beta-cell mass or central response to glucose, thereby demonstrating defective beta-cell function in Bl/6J mice. Conclusions The Bl/6J mouse strain displays impaired insulin secretion. These results have important implications for choosing the appropriate test to assess beta-cell function and background strain in genetically modified mouse models.

High-fat diet-induced metabolic disorders impairs 5-HT function and anxiety-like behavior in mice

The link between type 2 diabetes mellitus (T2DM) and depression is bidirectional. However, the possibility that metabolic disorders may elicit anxiogenic‐like/depressive‐like symptoms or alter the efficacy of antidepressant drugs remains poorly documented. This study explored the influence of T2DM on emotionality and proposed a therapeutic strategy that might be used in depressed diabetic patients.

High fat diet-induced metabolic disorders impairs serotonergic function and anxiety-like behaviours in mice.

The link between type 2 diabetes mellitus (T2DM) and depression is bidirectional. However, the possibility that metabolic disorders may elicit anxiogenic‐like/depressive‐like symptoms or alter the efficacy of antidepressant drugs remains poorly documented. This study explored the influence of T2DM on emotionality and proposed a therapeutic strategy that might be used in depressed diabetic patients.

P185 Canaux TRPC3: nouveau mécanisme impliqué dans la sensibilité hypothalamique au glucose et le contrôle de l’homéostasie énergétique

Introduction L’hypothalamus medio-basal (MBH) renferme des neurones gluco-excites impliques dans le controle de l’homeostasie glucidique. Neanmoins, les mecanismes mis en jeu dans la reponse au glucose de ces neurones sont inconnus mis a part des donnees preliminaires montrant l’implication d’especes actives de l’oxygene (EAOs). Certains canaux de la famille des « transient receptor potential-canonical ° » (TRPC), qui presentent une conductance ionique observee dans les neurones gluco-excites, sont directement modules par les EAOs. Nous avons emis l’hypothese qu’une voie de signalisation EAOs-TRPC-dependante est impliquee dans la reponse au glucose des neurones gluco-excites hypothalamiques. Materiels et methodes In vitro : l’activite de cellules dissociees de MBH de rats ou souris est enregistree par imagerie calcique en reponse a l’augmentation de la concentration en glucose de 2,5 a 10 mm, en presence d’inhibiteurs de canaux TRPC. In vivo: la secretion d’insuline induite par l’injection intra-carotidienne d’un bolus de glucose, la tolerance au glucose et a l’insuline sont etudiees en reponse a l’administration d’inhibiteurs TRPC dans le MBH chez le rat et chez des souris deficientes pour le canal TRPC3. Resultats L’intensite des reponses calciques au glucose des neurones gluco-excites diminue significativement en presence des inhibiteurs TRPC non selectifs ou TRPC3-selectifs. Ces donnees suggerent que ce canal est implique dans la reponse au glucose des neurones gluco-excites du MBH. In vivo, l’administration d’un inhibiteur TRPC3-selectif dans le MBH inhibe la secretion d’insuline induite par l’injection intracarotidienne de glucose. Les souris deficientes pour le canal TRPC3 presentent egalement un defaut de secretion d’insuline en reponse a cette injection, parallelement a une intolerance au glucose, une hyperglycemie a jeun et un surpoids. Conclusion Nos donnees mettent en evidence une nouvelle voie de signalisation EAOs-TRPC3 jouant un role clef dans la reponse au glucose des neurones gluco-excites de MBH et le controle de l’homeostasie glucidique. Declaration d’interet Les auteurs declarent ne pas avoir d’interet direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme prive, industriel ou commercial en relation avec le sujet presente.

PO22 Comportements de type anxieux et dépréssif induit par un régime alimentaire hyperlipidique chez la souris adulte

Introduction Des etudes epidemiologiques suggerent que l’anxiete/depression et le diabete de type 2 (DT2) sont etroitement lies. Cependant, peu d’etudes precliniques appuient ce concept, ce qui renforce la necessite de developper un modele animal de la comorbidite entre DT2 et comportement anxio/depressif. Le but de ce projet est de determiner si les troubles metaboliques liees a la consommation d’un regime alimentaire riche en graisse (HF) induit le developpement de comportements de type anxio/depressif. Materiels et methodes Des souris mâles agees de 7 ou 15 semaines ont ete nourris avec un regime standard (STD) ou HF pendant 8 semaines. Le gain de poids, la glycemie a jeun, la tolerance a l’insuline et les niveaux de corticosterone plasmatiques ont ete mesures et des tests de comportements realises. Les paradigmes utilises pour evaluer l’anxiete inclus les tests de champ ouvert et de labyrinthe en croix sureleve. Le test de suspension caudale et le « splash test » ont ete utilises pour examiner le phenotype depressif. Resultats Le regime HF entraine une augmentation du gain de poids et induit le developpement du DT2 (augmentation de la glycemie a jeun et une diminution de la sensibilite a l’insuline) chez les souris âgees de 15 semaines au debut de la mise sous regime. Ces desordres metaboliques sont associes a un phenotype anxio/depressif comme. Une correlation positive entre le diabete et les troubles anxio/depressifs a ete detecte chez ces souris. Chez les souris plus jeunes (7 semaines), le meme regime HF a induit uniquement une augmentation du gain de poids. Aucune modification de la sensibilite a l’insuline ou developpement de troubles de type anxio/depressifs n’est observee chez ces animaux. Conclusion Ces donnees suggerent que le developpement d’un DT2 est associe a l’apparition de troubles de type anxio/depressifs et ce, de maniere independante de variations du poids corporel.