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Alterações genéticas ocultas em tumores: por que são tão críticas para DLBCL?
Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é um câncer que começa nas células B, as células responsáveis pela produção de anticorpos. DLBCL é o tipo mais comum de linfoma não-Hodgkin em adultos, com uma incidência anual de 7 a 8 casos por 100.000 pessoas nos Estados Unidos e no Reino Unido. Esse câncer ocorre principalmente em pessoas mais velhas, com uma idade média de diagnóstico de cerca de 70 anos, embora possa ocorrer em adultos mais jovens e, menos comumente, em crianças. O DLBCL pode surgir em quase qualquer parte do corpo e, dependendo de uma série de fatores, tende a ser uma malignidade muito agressiva. O primeiro sinal da doença geralmente é a observação de uma massa ou infiltrado tecidual de rápido crescimento, às vezes acompanhado de sintomas sistêmicos B, como febre, perda de peso e suores noturnos.
A patogênese do DLBCL não é totalmente compreendida. Geralmente, o DLBCL surge de células B normais, mas também pode ser uma transformação maligna de outros linfomas (particularmente linfoma da zona marginal) ou, em casos raros, chamada de transformação de Richter, de leucemia linfocítica crônica. A imunodeficiência é um importante fator de risco para o desenvolvimento da doença e está associada à infecção por certos vírus (como o vírus Epstein-Barr, o vírus do herpes associado ao sarcoma de Kaposi e o vírus da imunodeficiência humana HIV), bem como a Helicobacter pylori. Entretanto, a maioria dos casos está associada a aumentos inexplicáveis em mutações genéticas e alterações na expressão genética que promovem o comportamento maligno de tipos específicos de células B.
O diagnóstico de DLBCL geralmente é feito pela remoção de parte do tumor para uma biópsia e exame do tecido ao microscópio.
Vários subtipos de DLBCL foram identificados e diferem em características clínicas, achados de biópsia, agressividade e prognóstico. O tratamento convencional para a maioria dos subtipos é a quimioterapia mais um medicamento com anticorpo monoclonal que tem como alvo as células cancerígenas, geralmente o rituximabe. Com esses tratamentos, mais da metade dos pacientes com DLBCL podem ser curados; no entanto, a taxa geral de cura é menor em adultos mais velhos, cuja taxa de sobrevida em cinco anos é de aproximadamente 58%.
Subtipos de DLBCL
O linfoma difuso de grandes células B compreende um grupo biologicamente e clinicamente diverso de subtipos de doenças, muitos dos quais são difíceis de distinguir usando critérios bem definidos e amplamente aceitos. De acordo com a reclassificação de 2016 da Organização Mundial da Saúde, o DLBCL pode ser dividido no subtipo mais comum, o linfoma difuso de grandes células B não especificado de outra forma (DLBCL, NOS), que representa 80% a 85% de todos os casos de DLBCL. Os casos restantes consistem em subtipos relativamente raros que diferem em sua morfologia (aparência microscópica), imunofenótipo (ou seja, expressão de proteínas marcadoras específicas), características clínicas e associação com certos patógenos.
DLBCL, NOS, embora não faça parte da classificação da Organização Mundial da Saúde de 2016, está claramente associado à infecção persistente por Helicobacter pylori.
DLBCL, não especificado de outra forma
Os casos de DLBCL que não atendem aos critérios clínicos, histológicos, fenotípicos de células tumorais e relacionados ao patógeno característicos de outros subtipos de DLBCL são chamados de DLBCL, NOS. Normalmente, a doença é agressiva, com taxas de sobrevivência a longo prazo de cerca de 65% para pacientes que recebem quimioterapia padrão. No entanto, existem muitas variantes da doença que diferem significativamente em parâmetros como agressividade e resposta ao tratamento.
Manifestações clínicas e indicadores prognósticos
Aproximadamente 70% dos casos de DLBCL, NOS apresentam-se principalmente com doença nodal. Nesses casos, a apresentação clínica mais típica é uma massa de rápido crescimento localizada em uma área com múltiplos linfonodos, como virilha, axila ou pescoço. Os cerca de 30% restantes começam como linfoma extranodal, mais comumente no estômago ou, menos comumente, em outros órgãos, como testículos, mama, útero, ovários, rins, glândulas suprarrenais, tireoide ou ossos.
Os pacientes podem apresentar sintomas sistêmicos da doença B, como perda de peso, suores noturnos e febre.
Além disso, também é comum que pacientes com DLBCL tenham níveis anormalmente elevados de lactato desidrogenase e beta-2 microglobulina no sangue, e 10% a 20% dos casos podem curar a medula óssea.
O impacto da variação genética
Na maioria dos casos de DLBCL, NOS, o processo patológico resulta, pelo menos em parte, de uma progressão gradual de alterações genéticas, como mutações, expressão alterada e amplificação e translocação de genes. Essas alterações geralmente levam ao aumento ou à diminuição da função dos produtos genéticos, afetando assim a atividade das vias de sinalização celular. Muitos genes são alterados no DLBCL, e algumas dessas mudanças são bizarras e não totalmente compreendidas.
Por exemplo, o gene BCL2 e seu produto, a proteína Bcl-2, regulam o processo de apoptose celular, enquanto o MYC é um importante fator de transcrição que controla a proliferação e disseminação celular.
Métodos de diagnóstico
O exame microscópico do tecido afetado pode revelar grandes massas de células malignas que normalmente seriam classificadas como células B. Essas células são organizadas em um padrão difuso e frequentemente interrompem a arquitetura do tecido normal. A morfologia celular mostra um grande número de tipos de células centrais, tipos de células imunoblásticas ou tipos de células atípicas.
Tratamento e prognóstico
O tratamento de primeira linha para DLBCL geralmente inclui o regime R-CHOP, que é uma combinação de medicamentos quimioterápicos e anticorpos monoclonais. Para o tipo GBC, a taxa de resposta geral do regime R-CHOP pode chegar a 60-70%. Entretanto, para certas mutações, como alterações no gene MYC, essa abordagem é menos eficaz. Para esses casos de alto risco, estudos clínicos também trouxeram novas esperanças ao regime DA-R-EPOCH.
Embora o tratamento tenha alcançado algum sucesso, a profunda correlação entre mutações do DLBCL e alterações genéticas continua sendo uma área que vale a pena explorar. Como estudos futuros revelarão o papel potencial dessas alterações genéticas no desenvolvimento e tratamento do DLBCL, e que novos insights eles nos trarão?
