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ISG15的双面人生：为什么它同时是细胞内的守护者和细胞外的攻击者？
在免疫学的世界里，一种小小的蛋白质可能带来巨大影响。干扰素刺激基因15（ISG15）是一种由ISG15基因编码的17 kDa分泌蛋白。这个看似微不足道的分子，不仅在细胞内扮演着关键的角色，还在细胞外的微环境中施展其影响力。 ISG15的功能极为多样，包括增强淋巴细胞生成干扰素γ（IFN-II）的能力、对新合成蛋白质进行类泛素的共价修饰，甚至还负责负向调节IFN-I反应。这让人不禁思考，ISG15究竟是一位保护者还是攻击者？
ISG15的结构与功能
ISG15基因由两个外显子构成，最终产生的蛋白质具有类泛素结构。成熟蛋白质的末端有一个特定的LRLRGG序列，这是其与靶蛋白质相结合的关键所在。尽管ISG15和泛素之间的序列同源性仅约30%，但其三维结构却极为相似，具有两个通过多肽"铰链"相连的类泛素域。
细胞外的讯号分子
ISG15一旦被细胞分泌，便成为细胞外的讯号分子，透过与LFA-1整合素受体的结合，促进NK细胞和T细胞的IFN-II产生。
这一过程对于细菌的免疫反应至关重要，特别是在抵抗某些病原体方面。在细胞外，ISG15表现出强大的免疫增强作用，协助其他免疫细胞更有效地运作。
细胞内的ISGylation过程
ISG15还能够以类似于泛素的方式与新合成的蛋白质发生共价结合，形成一种被称为ISGylation的过程。这一过程是由多种酶的协同作用促成的，具体而言，活化E1酶（UBE1L）首先激活ISG15，然后将其转移给主要的E2酶（UBE2E2）。随后，E2蛋白将ISG15转移至特定的E3连接酶（如HERC5）和相应的细胞内底物。
ISGylation的影响尚未完全理解，涉及对抗病毒免疫的激活和抑制。
自由形式ISG15的作用
在细胞内，自由形式的ISG15还具有负向调节IFN-I信号的功能，它透过防止SKP2介导的USP18蛋白降解来达成此目的。 USP18是IFN-I受体的直接抑制剂。这一功能的缺失会造成持续的IFN-I信号，从而导致一定的健康问题。
临床意义
ISG15缺乏症是一种罕见的遗传病，主要由ISG15基因的突变所造成，通常以自体隐性方式遗传。患有该病的患者在儿童期就可能出现各类感染症状，伴随神经学或皮肤病变。其中，基底神经节的钙化是所有已报告患者的共同特征，这与过度的IFN-I活性相关。在肿瘤学中，ISG15与肿瘤相关巨噬细胞的关联日益受到重视，其可促进癌症干细胞的表型。
ISG15的历史演变
ISG15最早在1970年代末被发现，当时是作为一种响应于IFN的15-kDa蛋白质。随着研究的深入，科学家们了解到ISG15的存在不仅在细胞内部，还可以在血浆中发现它。这一发现改变了人们对这种蛋白质的认知，显示出它在调节免疫反应中的多种功能。
ISG15的演变历史中不乏惊喜，研究显示ISG15在不同物种中的序列变异可高达30%，这使得它拥有独特的生物学意义。 ISG15的双面角色让它成为研究的焦点，引发了对其在免疫调节和肿瘤生物学中的进一步探索。
我们不禁要问，ISG15的多面性是否使它成为未来治疗免疫疾病或癌症的新契机？
