Language
Country/Area
No result found
解开ISG15的秘密：这个小小的17 kDa蛋白如何影响我们的免疫系统？
在免疫系统的研究中，有一个17 kDa的蛋白质倍受关注，那就是干扰素刺激基因15（ISG15）。这个小小的蛋白质由人类的ISG15基因编码，并在体内具有多种重要功能。作为一种细胞因子，ISG15不仅能促进免疫反应，还能在细胞内发挥调节作用。这篇文章将探讨ISG15的结构、功能及其临床意义，并思考这个小蛋白如何彻底改变我们对免疫系统的理解。
ISG15：结构与特性
ISG15基因由两个外显子组成，编码出一个17 kDa的多肽。这个不成熟的多肽在其羧基末端被切割，生成成熟的15 kDa产物，该产物以LRLRGG的马桶尾结尾，这一特征与泛素类似。尽管ISG15与泛素的序列相似度只有约30%，但其三维结构却惊人地相似，包含两个泛素样域，由一段肽链“铰链”相连。 ISG15在不同物种之间的序列变异相当显著，有时类似物之间的同源性甚至低至30%。
ISG15的功能
ISG15在受到I型干扰素的刺激后会以三种形式存在，每一种形式都有其独特的功能：
1. 细胞外细胞因子
ISG15可从细胞内分泌，并能在上清液或血浆中检测到。它能够结合在自然杀伤细胞及T细胞上的LFA-1整合素受体，以促进其产生干扰素γ（IFN-II），这对于抗结核免疫至关重要。
2. 细胞内共轭：ISGylation
ISG15以类似于泛素的方式，通过其C末端的LRLRGG基序与新合成蛋白质上的赖氨酸残基共价连接。这一过程被称为ISGylation，由一系列共轭酶催化。主要的E2酶UBE2E2负责转移ISG15到特定的E3连接酶和相关的细胞内底物，并且目前只识别到一个特定的去共轭酶：USP18。
3. 自由内部分子
未共轭的ISG15能够通过防止SKP2介导的USP18的蛋白酶体降解来负向调节IFN-I信号。缺乏ISG15会在人体系统中导致持续的IFN-I信号。
临床意义
ISG15缺乏症是一种非常罕见的遗传疾病，由ISG15基因的突变引起。该疾病以常染色体隐性模式遗传，患者通常在儿童期出现感染、神经或皮肤方面的症状。所有报导的患者都出现基底节钙化，这代表了过度的IFN-I活性引发的自发性炎症疾病。
这种炎症可能会在生命早期以皮肤溃疡的形式表现出来。搞定这一疾病的患者中，有些还表现出对结核类细菌的不完全穿透性。研究发现，在胰腺导管腺癌中，与肿瘤相关的巨噬细胞分泌ISG15，进一步增强肿瘤干细胞的特征。
ISG15的历史
ISG15最早在1970年代末被识别，当时它被定位为对I型干扰素反应生成的15-kDa蛋白。随着研究的深入，科学家发现ISG15的抗病毒性质以及其在免疫系统中的重要性，对我们理解自体免疫及感染反应的机制有深远的影响。
那么，这项对ISG15的深入研究将如何影响将来的免疫疗法或疾病治疗呢？
